扎堆申报重灾区替尼类上市现状令人意外！

润宝医疗网3月20日讯　由于CFDA审评审批制度越来越注重未满足的临床需求，近年来少见的进口新药获批潮在2017年得以发生。其中，抗肿瘤靶向口服用药是获批数量较多的治疗用药领域。那么，抗肿瘤靶向口服用药中，酪氨酸激酶抑制剂、一度扎堆申报严重的“替尼类”究竟药品上市情况如何呢？ 　　新上市进口药多为填补用药空白 　　如表1所示，非小细胞肺癌（NSCLC）、胃肠间质瘤、骨髓纤维化、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和黑色素瘤等治疗领域，都有靶向口服药新产品上市。 　　表1 目前已上市的原研抗肿瘤靶向口服药　　　　此前，骨髓纤维化、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和黑色素瘤暂无靶向口服用药上市，磷酸芦可替尼片、伊布替尼胶囊和维莫非尼片的上市弥补了目前临床用药的空白，以上三个产品都曾被纳入优先审评名单。 　　非小细胞肺癌（NSCLC）和胃肠间质瘤现有的靶向口服用药市场，将面临来自新产品上市的竞争。而在慢性粒细胞白血病、晚期或转移性乳腺癌、晚期胃癌和肝癌领域，暂时都仍只有一个靶向口服用药获批国内上市。 　　此外，咸达数据V3.5发现，不是所有国内已上市抗肿瘤靶向口服用药进入了中国上市药品目录集，原研药目前有甲磺酸伊马替尼胶囊、甲磺酸伊马替尼片、苹果酸舒尼替尼胶囊、阿昔替尼片、吉非替尼片、盐酸埃克替尼片、甲磺酸奥希替尼片和伊布替尼胶囊8个产品进入中国上市药品目录集。进入中国上市药品目录集的产品并不一定都有说明书或审评报告，如苹果酸舒尼替尼胶囊。 　　已有说明书或审评报告的产品，将有助于国内仿制药生产厂家了解原研药的信息。 　　以甲磺酸伊马替尼片为例，说明书所包括的适应症为：费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者；联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）儿童患者；复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）成人患者。以及来自国外研究资料的安全有效性但中国人群数据有限的适应症：嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者；骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者；侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者；不能切除、复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）；用于Kit（CD117）阳性GIST手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。由说明书可获知甲磺酸伊马替尼片的原研厂家在扩充适应症而做的努力。 　　国内获批上市的仿制药只有4个 　　抗肿瘤靶向口服用药作为国内研发的重点关注领域，一度申报过热。然而目前国内已获批上市的仿制药只有4个产品，分别是甲磺酸伊马替尼胶囊、甲磺酸伊马替尼片、达沙替尼片和吉非替尼片，以上仿制药都是在2013年以后才获批上市的。 　　国内仿制药上市厂家数较少或许与专利期有关。根据《中国上市药品目录集》，甲磺酸伊马替尼胶囊和甲磺酸伊马替尼片的适应症专利到期是2021年，吉非替尼片产品/组合物专利到期是2023年，伊布替尼胶囊的专利期要到2026年，甲磺酸奥希替尼片产品/组合物2032年才专利到期。此外，2018年3月，石药集团欧意药业的达沙替尼片，受理号CYHS1790028被公告不予批准，预测与专利有关。 　　甲磺酸伊马替尼胶囊正大天晴上市了独家规格50mg，甲磺酸伊马替尼片原研享有独家规格0.4g。《中国上市药品目录集》说明书的用法用量是成人每日一次，每次0.4g或0.6g，但样本医院暂未监测到甲磺酸伊马替尼胶囊50mg和甲磺酸伊马替尼片0.4g的销售数据。 　　达沙替尼片原研拥有独家规格100mg，慢性髓细胞白血病起始剂量为100mg，但样本医院目前仅20mg和50mg在销，且市场份额较大的是50mg。由此可见，目前在售的主流销售规格并不是适应症的最低起始规格。 　　如表2所示，2010年以前在国内上市但暂无仿制药上市的产品有甲苯磺酸索拉非尼片、盐酸厄洛替尼片、苹果酸舒尼替尼胶囊和尼洛替尼胶囊。其中尼洛替尼胶囊暂未有仿制药生产厂家启动临床。 　　表2 国内抗肿瘤靶向药仿制药上市及启动临床现状　（数据来源：咸达数据V3.5） 　　少数知名国内企业有斩获 　　正大天晴是抗肿瘤靶向口服用药仿制药上市和在研产品数最多的国内生产厂家。正大天晴目前已上市的有甲磺酸伊马替尼胶囊和达沙替尼片，2016年以后启动BE研究的产品除了上述2个产品，还有吉非替尼片、甲苯磺酸索拉非尼片、盐酸厄洛替尼片、苹果酸舒尼替尼胶囊、依维莫司片、甲苯磺酸拉帕替尼片、阿昔替尼片和马来酸阿法替尼片。 　　除了仿制药，正大天晴还开发了抗肿瘤靶向口服用药的1类新药盐酸安罗替尼胶囊，2017年4月以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势和重大专项”获得优先审评。2017年5月进入第七批临床自查核查公告名单，2017年6月进入药物临床试验数据现场核查计划公告（第12号），目前注册现状为2017年12月“生产现场检查”，预计2018年上半年有望获批。 　　仿制药获得优先审评的还有齐鲁制药的吉非替尼片和上海创诺的盐酸厄洛替尼片。齐鲁制药的吉非替尼片在2016作为首仿药上市。齐鲁制药2016年启动仿制药BE研究的仅甲磺酸伊马替尼片。 　　上海创诺的盐酸厄洛替尼片以“专利到期前1年的药品生产申请”为由纳入优先审评程序，2017年4月进入第六批自查临床自查核查公告名单，2017年10月进入了药物临床试验数据现场核查计划公告（第15号），目前在资料发补阶段。上海创诺2016年以后启动仿制药BE研究还有吉非替尼片和甲磺酸伊马替尼片。 　　小结<<< 　　自2012年起，抗肿瘤靶向口服用药特别是酪氨酸激酶抑制剂一度被报道为国内扎堆申报严重的治疗领域。但是，从目前获批的产品以及2015年仿制药注册法规改革对项目要求提高的政策趋势发展来看，最后能在此领域有所收获的暂时都是国内知名大厂。 　　主要有三个条件限制：1）酪氨酸激酶抑制剂虽然不是激素类或细胞毒性药品，但是大多数省份的GMP都要求其不与其它普通制剂共线，或要求其有独立的生产线；2）目前注册批都要求十万片量的规模，肿瘤药市场规模虽大，但主要归功于产品单价大而非规模大，原料药成本也非常高，十万片并非所有生产厂家能负担得起的；3）有独立开发抗癌药的研发和生产实力的生产厂家，在审批时或许更受青睐。 　　综上所述，酪氨酸激酶抑制剂虽然曾过度申报，但最终获批的预计还是以大生产厂家为主。2017年酪氨酸激酶抑制剂进口新药上市较多，但仿制药获批数为零，2018年可能会有新的突破。