聚焦肿瘤疫苗评价标准之争

中国医学科学院肿瘤研究所教授 张叔人 
 
　　交锋　　争论双方各执一词

　　用肿瘤缩小甚至消失作为实体瘤治疗评价标准早已成为人们的思维定式。而当被照搬到肿瘤疫苗评价时，人们却发现它并不能反映疫苗的真实疗效。因为有些肿瘤疫苗虽然有效延长了患者生命，提高了生活质量，肿瘤体积却未必明显缩小。围绕肿瘤疫苗评价标准的争论由此展开。

　　美国国家癌症研究院Schlom博士认为，肿瘤治疗效果的经典标准并不适于肿瘤疫苗的评价。肿瘤疫苗治疗后虽然肿瘤体积无明显变化，然而患者可能会活得更长。实体瘤反应评价标准中的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）只适于细胞杀伤疗法（如化疗药物），但不能简单地套用在其他疗法的评价上。建议在评价肿瘤疫苗疗效时应考虑引入免疫反应，以及肿瘤进展时间等指标。

　　哥伦比亚大学Kaufman博士认为：许多有潜在应用价值的疫苗被不公正地看待了。评价疗效最终还是要看生存期，应该改变对于肿瘤疫苗评价的标准。虽然许多药物可以使肿瘤缩小，但并不能使患者活得更长久。而对于肿瘤疫苗评价的终点可采用与临床反应相关的免疫反应。

　　而有些专家则持否定意见，如Steven Rosenberg认为，在肿瘤学方面，改进存活和生活质量是目的。作为治疗结果，肿瘤缩小通常是改进生存的快速标准。在一些患者中，肿瘤生长静止状态通常是肿瘤自然过程的一部分。如果静止状态作为反应标准则必须用随机分组的对照试验来证明。另外，如果在临床2期研究中选择以生存期作为终点，时间往往就会拖得太长，势必会增加投入，多数厂家并不赞成。

　　现状　　发展遭遇审批寒流

　　从广义来讲肿瘤疫苗主要是用来治疗肿瘤和防止肿瘤的复发和转移。肿瘤治疗性疫苗研究历史较久远，正规地进入商业化临床研究是从上世纪80年代开始，到上世纪90年代已积累了一些经验。此后肿瘤疫苗临床研究呈稳定发展。

　　然而，相比其他抗肿瘤药物的高速发展，肿瘤疫苗临床研究项目所占抗肿瘤新药的比例逐渐降低。从1990年至2006年间，在美国1111个肿瘤治疗性药物候选项目中，肿瘤疫苗有191个（约占1/5）。目前，肿瘤疫苗中92个在进行临床研究，1个在评议中，98个已被终止。数量名列前三的肿瘤疫苗分别是天然疫苗（40%）、合成肽（20%）和基因疫苗（15%），其中70%的天然疫苗来自于细胞疫苗（修饰的树突状细胞或肿瘤细胞）。而肿瘤疫苗疗效指标之争直接导致了不少很有希望的成果无法迅速造福于病人。

　　比如，Provenge是一种前列腺癌疫苗。尽管其在防止病情恶化方面的效果并未达到预期目标，但试验结果显示，受试者生存期比对照组延长了4.5个月，因此在美国临床肿瘤学会年会上被普遍看好。然而，当有专家对其有效性提出质疑后，FDA作出了推迟审批的决定，招致了前列腺癌患者、病人利益团体以及投资者的强烈批评，呼吁修改FDA法规，让实验性药物更容易上市。

　　由纽约大学西奈山医学院人员研制的Oncophage疫苗，可以治愈80%患早期肾癌的老鼠，而且几乎没有副作用。由于早期人体试验带来了足够大的希望，该药品公司在2000年获准上市，并由此募集到了7250万美元的资金，继续进行开发研究。然而，经过长达5年的研究后，2006年3月公司不得不让没有达到试验标准的124名病人从试验中撤出，导致最终结果缺乏显著性，与FDA的要求相距甚远。心有不甘的研究人员又对试验数据进行了深入分析，认定其中的一部分病人（使用Oncophage之前癌症还没有扩散）要比对照组的病人多活1.8年。由于掌握这些调整后的数据，科研人员与FDA工作人员再次进行了会谈。结果FDA要求他们仅仅针对中期癌症病人再开展另外一项试验。但是那需要再花费数年的时间和大量资金，而公司已经几乎弹尽粮绝。为此，他们只得寻找更容易接纳亚群分析结果的国家首先申请批准上市。至今，美国依然没有一项肿瘤治疗性疫苗被批准上市。

　　前景　　上市步伐仍未停止

　　疗效评价标准之争尚未尘埃落定，肿瘤疫苗的发展也步履维艰，但好在已经露出一些曙光。目前，在美国肿瘤疫苗1期研究没有任何项目进入快速通道，但3期则有67%进入快速通道。Provenge前列腺癌疫苗有望在2009年下半年被批准上市。同时，肿瘤疫苗GVAX，用于肾癌治疗的TroVax疫苗也期待着上市。而TroVax疫苗的竞争对手Oncophage已在俄罗斯被批准，并有可能抢先一步获得欧洲批准。

　　2008年6月，古巴宣布治疗肺癌的疫苗Cima Vax EGF上市。该药联合标准化疗方案，可将肺癌患者的生存期延长4～5个月甚至更久，并能改善患者的身体素质，增强抵抗力。作为世界上第一个上市的肺癌疫苗，它目前也正在我国进行临床研究。

　　美国开发的脑癌疫苗DCVax-Brain于2007年7月已经通过瑞士批准，成为世界上第一个面世的脑癌疫苗。新确诊的脑癌患者采用DCVax-Brain治疗后，病情复发时间间隔从原来的6.9个月延长至18.1个月，生存期从原来的14.6个月增至33个月，并且没有产生与化疗类似的毒副作用。

　　肿瘤疫苗的研发已经受到世界范围的广泛关注。其研发的曲折性对于科研工作者更富于挑战。开发肿瘤治疗性疫苗研究具有重大的理论意义和巨大的经济及社会效益，也是我国生物技术领域接近或超越国际先进水平的战略突破口之一。我们有理由相信我国第一个治疗性肿瘤疫苗的上市已经为时不远了。