四价、九价HPV疫苗均已上市 还有必要选择二价吗？

润宝医疗网1月8日讯　近日，首个国产二价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗（大肠杆菌）（商品名：馨可宁（Cecolin））正式获得国家药监局批准上市。本产品是国内首家获批生产的HPV疫苗，由厦门万泰沧海生物技术有限公司研发，针对HPV16、18型，适用于9-45岁女性，被纳入国家重大新药创制专项支持。本产品定价亲民，每支仅需329元（目前市场上GSK的二价疫苗大约600元/支，默沙东的四价疫苗的市场价格约820元/支，九价疫苗市场价格约1320元/支）。 　　图表1 首个国产HPV疫苗获批上市公告　　资料来源：NMPA官网，中康产业资本研究中心 　　然而，有个问题备受女性朋友的关注：四价、九价HPV疫苗已上市，还有选择二价的必要吗？ 　　HPV病毒亚型繁多，可导致多种癌变 　　人乳头状瘤病毒（Human Papillomavirus，HPVs）是一类环状双链DNA非包膜病毒，主要感染皮肤及粘膜上皮组织。目前，已鉴定出100余种HPV基因型，根据致病性不同，HPV可以被分为高危型与低危型。 　　其中，高危型HPV-16和HPV-18是全球最常见的HPV基因型，约占所有侵袭性宫颈癌病例的70%以上。 　　图表2 HPV相关疾病及对应主要亚型　　资料来源：中康产业资本研究中心 　　已上市HPV疫苗对宫颈癌的预防保护度达70%-90% 　　人乳头瘤病毒（HPV）疫苗俗称宫颈癌疫苗，可用来预防女性宫颈癌和男、女生殖器癌以及生殖器疣。HPV疫苗通过基因重组技术生产，由特定亚型的病毒样颗粒（VLP）组成。VLP不含有遗传物质，因此不能够复制，不存在致病性；但VLP与HPV具有相同的L1衣壳蛋白，因此同样可以诱导机体产生强免疫应答。 　　目前全球能够生产HPV疫苗的只有3个厂家、3种价型、4个产品，分别是英国葛兰素史克和我国厦门万泰生产的二价疫苗、美国默沙东生产的四价疫苗以及九价疫苗。二价、四价及九价疫苗的最主要区别是覆盖HPV病毒亚型范围不同，因此对宫颈癌的预防保护范围有所不同：二价和四价HPV疫苗均可以保护HPV-16和HPV-18且具有同等良好的保护效果；但四价HPV疫苗比二价HPV疫苗多了两种低危型别HPV-6和HPV-11，因此比二价HPV疫苗增加了预防尖锐湿疣的适应症；九价HPV疫苗中涵盖7种高危型别，对宫颈癌的预防保护效果比二价和四价疫苗提高20%左右。 　　图表3 全球已上市HPV疫苗对比　　资料来源：产品说明书，中康产业资本研究中心 　　目前HPV疫苗的免疫保护期尚不确定，但长期随访研究正在进行。根据现有临床数据，2价、4价和9价HPV疫苗对女性的保护期分别不短于9.4年、5年和4年。 　　极度未满足的需求带来巨大的市场空间 　　据GLOBOCAN数据显示，全球每年有超过52万新发宫颈癌病例、26万死亡病例。 　　中国癌症数据显示，中国女性宫颈癌发病人数由2000年的4/10万人上升为2011年的9/10万人左右。2015年，国内宫颈癌新发病例预计为9.89万例，死亡人数为3.05万例，相当于每天约有84人因罹患宫颈癌而死亡。中国目前有10万宫颈癌患者，占了全球的五分之一。并且到目前为止，与发达国家发病率减少的趋势相反，中国的宫颈癌发病率仍然在逐步增加。这就是为什么国内四价和九价HPV疫苗自费价格较贵，但是却十分紧俏、要靠“抢”的原因所在：目前主要大城市九价HPV疫苗预约时间在6个月甚至一年以上，四价HPV预约时间3个月以上。 　　宫颈癌发病率和死亡率均位列癌症前列，因此受到世界各国的重视。但相对来说，发达国家医疗保障制度更为完善，普遍将HPV疫苗纳入国家免疫规划，并大多依托学校体系为推荐人群提供免费接种。因此，目前美国、澳大利亚、英国等国家的适龄人群接种渗透率已达到60%-80%。但我国HPV疫苗的接种基础较为薄弱，该疫苗未被纳入国家免疫规划，目前均采用CDC接种，并需要受种者自费，但适龄女性接种意愿高涨，疫苗供不应求。假设国内核心适龄女性接种渗透率为10%，则国内HPV疫苗的市场空间至少可达500亿。 　　在研公司队伍齐全，但多价疫苗研究仍处早期 　　HPV疫苗市场前景广阔，国内有多家公司处于在研的不同阶段。 　　图表 4 国内在研HPV疫苗进展　　资料来源：CDE，中康产业资本研究中心 　　可见，我们的研发矩阵布局范围较广，从一价到14价，覆盖了大部分宫颈癌高危型别。但我国多价HPV疫苗的研发仍处于早期阶段，距获批上市还有较大距离。 　　另外，除了此次HPV疫苗获批之外，厦门万泰还与全球疫苗巨头GSK于2019年9月签署协议，双方将基于厦门万泰的原核表达类病毒颗粒疫苗技术与GSK的佐剂系统联合研发新一代HPV疫苗。这是中国疫苗行业首次借助独创技术与国际疫苗龙头企业合作共同开发重磅疫苗品种。 　　二价疫苗仍有临床价值和现实价值 　　（1）首先，在临床价值方面。HPV疫苗是针对它所覆盖的HPV亚型起预防作用，由于可能与宫颈癌发病有关系的HPV亚型很多，即使是九价疫苗，也不能完全覆盖所有的高危型HPV，只能说是大大减少了妇女患宫颈癌的风险。因此，我们应该从是否明显降低患宫颈癌风险的角度来考量疫苗是否还具有临床价值。 　　二价和四价HPV疫苗已在国外100多个国家临床应用达10余年以上，已证实了二者对HPV-16和HPV-18具有同等良好的保护效果，可以预防70%宫颈癌，且至少可持续10年左右。因此，二价的临床价值是毋庸置疑的。 　　（2）其次，在现实价值方面。从预防保护效果来说，无可否认，由于九价HPV疫苗中涵盖更多高危型别病毒亚型，对宫颈癌的预防保护效果比二价和四价疫苗提高20%左右。因此，从卫生经济学角度考量，九价是更优选择。但目前，仅默沙东一个厂家生产九价（和四价），九价（四价）疫苗供应是阻碍满足需求的最大障碍因素。而疫苗研发壁垒高，我国的多价疫苗均处在早期，短期无法上市。因此，九价疫苗跟不上的情况下，二价也是不错的选择。 　　此外，从费用上来说，无论是GSK的二价（约600元/支）还是厦门万泰的二价（329元/支），比九价（约1300元/支）经济很多，这可能也将是众多意向接种人群会考虑的因素。 　　总结：综合我国的疫苗供应现状及二价疫苗覆盖的范围来看，二价HPV疫苗仍然具有较大的临床价值和现实价值。意向接种者可根据自身年龄、经济等情况，结合医生的指导，选择合适的疫苗接种。