肿瘤远比我们以往认识的复杂

廖联明 
 
　　初现曙光：

　　靶向治疗的成功开启新计划

　　癌症是大多数发达国家仅次于心脏病的第二大“杀手”。治疗白血病的药物格列为的研发成功，成为肿瘤靶向治疗的典范，无论是从事基础研究还是临床研究的科学家,都梦想有一天可以通过测定特定肿瘤患者的特定基因突变，而实现真正的个体化治疗。正是在这些成功的基础上，美国政府发起了癌症基因图集（The Cancer Genome Atlas, TCGA）计划。该计划将针对不同癌症的所有基因变异进行系统分析，预计耗资１.35亿美元。从2005年开始由美国国家肿瘤研究所和国家人类基因组研究所联合进行。

　　按照计划，人类癌症生物标本核心资源库将承担癌症组织标本和正常组织标本的采集、处理和分配工作，并由相关中心采用高通量测序技术进行基因和基因组测序。TCGA计划在3年探索初期，成功绘制出2～3种癌症类型基因。在计划后期，预计可以完成目前所发现的200多种类型癌症的基因图谱。这些图谱差异可以为癌症检测提供新的方法，了解癌细胞发生、发展的机制，在此基础上研究新的治疗方法和预防策略。

　　TCGA是迄今为止世界上所进行的最大一项基因工程。绘制癌症基因图谱有助于把研究人员从目前逐个追踪基因的大量劳动中解放出来，便于迅速设计和找到靶向抗癌药物。对于患者来讲，则可以根据个人的肿瘤基因组进行个体化治疗，可谓前景诱人。美国国家癌症研究所副所长安娜·巴克认为，这项计划“是生物医学研究中的一大转折点，也是药物治疗的一大转折点”。

　　遭遇挫折：

　　药物难以逐个干预突变基因

　　而最新发表的研究结果却使科学界大失所望。根据对肿瘤细胞的基因组分析，研究人员发现在单个肿瘤上发生的突变可达几十种之多，使靶向治疗以及进一步的个体化治疗几乎不可能。

　　约翰霍普金斯大学医学院伏戈尔斯坦教授领导的团队的研究结果发表在《科学》杂志上。哈佛大学林德教授领导的团队的研究则发表在《自然》杂志上。伏戈尔斯坦教授团队对胰腺癌细胞和胶质细胞瘤细胞的约21000个基因进行了测序分析，结果显示在胰腺癌细胞发生突变的基因平均为63个，胶质细胞瘤为47个。显然靠药物对这么多的突变进行逐个干预是不可能的。

　　伏戈尔斯坦教授承认，依靠基因组研究不是解决肿瘤的办法，必须对肿瘤细胞进行功能性研究，即找出最终导致肿瘤生长的信号通道并抑制它。不过他们发现，虽然很多基因在单个肿瘤的发生中起作用，但有个别的基因作用非常明显。如伏戈尔斯坦教授发现IDH1在胶质瘤细胞中的突变率非常高。林德教授也报道NF1在他们分析的 206个胶质瘤患者中，突变率高达23%。

　　也有发现：

　　同一肿瘤可由不同基因图标引起

　　在2005年美国国家卫生研究院（NIH）决定进行肿瘤基因组计划时，就有许多科学家对此项规模庞大的计划持怀疑态度。如著名的旅美学者刘实教授曾撰文《肿瘤基因组：一个臆造的东西和不合逻辑的设想》指出，肿瘤只是一种疾病，不是一个物种，因此根本谈不上基因组。此外肿瘤细胞的基因中大部分是行使正常细胞功能的，只有少部分发生了突变，因此冠以肿瘤基因组的称呼并进行整个基因组的测序研究是不恰当的，只会造成巨大的研究经费的浪费。他甚至直言不讳地指出，肿瘤基因组一词是某些科学家为了赶时髦，吸引政府投入而拼凑出来的产物。刘实教授认为传统的病理学和生物化学方法仍然是研究肿瘤的最佳方法，并在此基础上对重点的基因进行测序，而不是对整个基因组进行测序。也就是说应该对肿瘤细胞的异常生物学特性进行研究。

　　他提出了“细胞繁殖”的概念，认为通过对肿瘤细胞和正常细胞的繁殖进行对比研究，找出控制肿瘤异常繁殖的机制，才能最终控制癌症的发展。刘实教授曾将此文投到《科学》杂志，以表示自己对此项劳民伤财的项目担忧，但《科学》杂志拒绝发表，而且没有说明理由。      

　　虽然该研究结果令人沮丧，但仍然不失其重要性。如就职于哈佛医学院和波士顿布莱根妇女医院的著名遗传学家斯蒂芬博士评论到：“很遗憾这不是我们期望的结果，但这些结果包含了许多非常重要的信息。他们的发现远远超过以往的知识，使我们看到了肿瘤的复杂性。”

　　这些结果进一步证实，同一种肿瘤可能由不同的基因图标引起，因此要实现靶向治疗非常困难。像慢性粒细胞白血病这种几乎由于BCR-ABL基因重排引起的肿瘤毕竟是个特例，因此格列为的开发成功很难在其他肿瘤中再现。

　　有趣的是，正如刘实教授一样，当年斯蒂芬博士也是极力反对TCGA项目。他认为TCGA过分强调基因测序而忽视了功能性研究，而后者能够确定哪种变异是最重要的。