扩心病病因新解——高危基因有新突变

复旦大学附属中山医院心内科 葛均波 孙爱军 
 
　　SCN5A突变是通过直接损伤心肌细胞致扩心病，还是通过心律失常继发扩心病，国际上存有争议。复旦大学附属中山医院葛均波教授带领的研究小组经过三年的研究，扩大了扩心病的基因突变谱，并揭示了SCN5A导致扩心病的内在机制。这一成果已经得到海外权威媒体认可，成为我国相关领域研究的一个新的亮点。


　　扩张型心肌病〔DCM〕是除冠心病和高血压以外导致心力衰竭的主要病因之一，5年生存率不及50％。因此，扩心病的研究一直都是国内外学者研究的热点和难点。

　　“高危基因”浮出水面

　　DCM可由冠心病、心肌炎及系统性疾病引起，但也可为原发性。原发性DCM的发病原因长期以来始终是个未解的谜团。国内外学者进行了大量的研究，并先后发现某些编码心肌细胞收缩单位或骨架蛋白基因的突变导致心肌收缩时张力的紊乱；肌小节的病变也可致DCM等。

　　进行性心脏传导障碍（PCCD）在很长的时间内被归咎为退行性变或衰老引起的心脏传导系统纤维化所致。国外学者通过对2个PCCD家系进行SCN5A基因编码区测序，结果在每个家系中分别找到了1个突变位点，从而首次确认SCN5A是PCCD的致病基因。

　　SCN5A基因与心肌细胞动作电位的快速去极化有关。既往发现SCN5A突变可致多种心律失常，如长QT综合征，Brugada综合征及心脏传导障碍等。最近的研究则提示SCN5A突变可能导致心肌结构的异常。

　　基因新突变与扩心病有关

　　在多年的研究过程中，我们也在一直关注着心脏钠通道基因（SCN5A），并在一房室传导阻滞伴扩心病家系中找到了一个新的SCN5A基因突变位点（C→T），其位于20号外显子，碱基的变异造成了编码氨基酸的改变，在1180位置丙氨酸由缬氨酸代替（A1180V）。突变可引起通道电生理改变；临床观察发现了未发病的突变携带者运动后的心电图改变（比非携带者QRS增宽，QTc延长）。研究揭示了SCN5A突变可能影响钙平衡从而造成心肌损伤致扩心病，而心电图表现则有助于高危人群的早期检出。

　　多年争论终有结果

　　针对SCN5A突变引发扩张型心肌病的机制，学界一直存在着激烈的争论，一方认为基因突变是通过直接损伤心肌细胞致扩心病，另一方则认为是通过心律失常继发的扩心病。我们在这个伴进行性心脏传导障碍的扩张型心肌病家系中发现了一个SCN5A基因的新突变A1180V。该突变导致患病成员出现了心脏传导阻滞和心脏扩大，很可能是同一突变在传导系统和心肌细胞中的不同反应。换句话说，我们的研究揭示了SCN5A突变可能影响钙平衡从而造成心肌损伤致扩心病，而心电图表现则有助于高危人群的早期检出。为今后诊断并预测扩心病提供证据，有助于临床早期治疗。同时研究结论也支持了基因突变直接损伤心肌细胞导致扩心病的推测，由此前述争论似乎胜负已定，这也恰恰是这个研究一经发表就引起国内外学界关注的重要原因。

　　另一方面，在扩心病诊治及发病机制方面，我国同发达国家相比仍存有较大差距，限制了我国相关疾病医学前进的步伐。而此次发现，丰富了致扩心病基因突变谱，有助于早期发现相关扩心病患者并给予早期治疗，在扩心病诊治方面可以说是一重要突破，将推动我国在扩心病领域的国际化研究水平。同时，在临床推广和运用方面具有重要的指导意义。

　　链 接    

　　前不久，此扩心病的研究结果被心血管权威杂志《Circulation》接受，并以编者按的形式予以高度评价，以下是Circulation编者按的摘要：

　　钠通道异常和扩张型心肌病：二者有何联系？

　　心脏钠通道基因（SCN5A）突变与临床上很多心律失常有关，目前有证据表明钠通道病变也可以和心肌纤维化、心脏扩大或肥厚有关。但是，功能异常的钠通道导致心肌组织结构改变的机制仍不清楚。

　　Ge等报道了一个新发现的SCN 5A基因突变A1180V和扩张型心肌病有关，拓展了扩心病有关的SCN5A突变谱。

　　A1180V表现了一种迟发相钠电流，这是其他突变所没有的。运动试验发现未发病的A1180V携带者和非携带者存在QT间期的轻度差异，但由于所有的QT间期均在正常范围内，所以这种迟发相钠电流和心电图表型的关系仍不明确。

　　钠通道突变如何导致心肌病曾有两种假设：突变使肌膜上钠通道密度减少；突变直接或间接影响结构蛋白和钠通道的结合位点。但是，包括A1180V在内的大多数突变未观察到电流密度的变化，因此第一种设想可能性较小；至于第二种设想，目前没有扩心病相关突变被描述位于已知公认的结构蛋白结合位点处。Ge等提到减少的钠通道活性导致钙稳态的变化可能是导致扩心病的机制。