阻击HPV战役远未结束：HPV亚型分布情况及国内外研发进展

润宝医疗网7月26日讯　一周前，各大媒体争相对HPV疫苗在国内上市展开报道，甚至有部分大众媒体预言从此妇女将远离宫颈癌，此言差矣，如不加以澄清，有可能贻误宫颈癌早期诊治。 　　宫颈癌，仍是中国女性重要的公共健康问题，有关宫颈癌防治的进展，必然受到社会各界的极大关注。业界都希望包括宫颈癌在内的癌症防治有实质性的进展，HPV疫苗获准上市确实是一大重要事件，毕竟是获批的“首个”。但是，由于该疫苗仅仅是二价，而且由于HPV亚型在地理分布上的差异及病毒的快速变异及增长，发现可诱生宫颈癌的高危HPV已增至25种亚型。而感染HPV16和18两种亚型的人群，在国内人数远低于一些媒体所报道的70%，注射二价疫苗，在国内预防宫颈癌的功效还比较有限。 　　笔者检索了国内外十多年与HPV相关的文献和专利数据，在此探讨和分析。 　　1地域分布差异大 　　事实上，除个别区域外，HPV16仍是大多数国家或地区的主要亚型。其他13种最普通的高危HPV亚型（包括18、31、33、35、39、45、51-52、56、58、59、66以及68）在不同国家有不同分布，甚至在同一个国家的不同区域也分布不同。在宫颈无病变的病毒健康携带者或患病者等都存在差异。 　　2国内主要亚型 　　 “HPV-16和HPV-18为最普遍的宫颈癌高危基因型”，是基于WHO的全球数据。根据国内多个机构开展的筛查和检测，中国与其他国家的情况存在明显差异。 　　2011～2014年，中国的KingMed Diagnostics（金域检验中心）曾测试了51,345名女性宫颈样品，发现高危HPV基因型，按降序排列，三种最常见的高危HPV亚型分别是HPV-52、16和58。HPV-18 仅排第六。 　　经笔者多方搜索国内外权威文献资料，将中国部分省市的相关调查检测结果罗列如下（见表）。 　　表：部分省（市）HPV亚型分布情况  　　（信息来源：近年发表在国内外权威文献的数据汇总） 　　3警惕HPV变异 　　HPV每年都有新的亚型产生。上述国内最常见的高危HPV基因型，与10年前进行筛查所见已经发生变化。 　　例如，10年前，2006年5月至2007年4月，由中国医学科学院组织，在北京、上海、山西、河南和新疆的17-54岁女性中，检测到HPV亚型从高到低依序是HPV16、18、33、52和58。对此，研发宫颈癌预防或治疗性疫苗的科研人员应给予高度关注，有的放矢，才能真正满足临床防治宫颈癌的需求。 　　4研发最新进展 　　目前为止，国内已经许可上市的二价疫苗、海外上市的四价HPV L1（人乳头瘤病毒衣壳蛋白）病毒样颗粒（VLP）疫苗，证明是相对安全有效的，但也有一些固有的局限性。除前面提到的病毒亚型限制外，还有很高的生产成本，价格比较高。2014年在美国等地上市的九价疫苗，同样是价格高企。对于贫困地区来说，医药开支承受力是一个不容忽视的问题。 　　此外，研发疫苗的抗原除选自HPV衣壳蛋白L1、L2或肽段外，还有HPV的E6、E7或其融合蛋白多肽。笔者了解到，国外跨国公司正在研发高危HPV的DNA疫苗，力图做到无需冷链贮藏和运输，性质稳定，并尝试经过皮肤无创给药，已经在申报专利。 　　这个研发方向值得本土药企关注。 　　5抗HPV治疗概括 　　如上所述，即使九价HPV疫苗能进入中国市场，而因为高危HPV已经有25种亚型，并且有新的亚型不断出现，需要注意的是，预防疫苗对已经感染了病毒的患者无效。一方面，这些高危HPV给携带者带来病患和致癌风险；另一方面，疫苗的局限性、高危HPV健康携带者或者病人的保健和治疗，给广谱抗HPV创新药或健康产品提供了市场机会，研发清除高危HPV、抗HPV的创新药物和健康产品，符合满足未能满足的临床需求。 　　通过干预高危HPV导致的癌前病变，可减少患癌风险。另外，由于HPV可母婴垂直传播，影响下一代健康，感染后可以引起流产、早产，新生儿、青少年则可引起HPV的相关疾病，该病毒可以潜伏至成年，甚至可以引起癌变。鉴于此，在孕前清除病毒，有助于优生优育，建设“健康中国”。 　　笔者还以“HPV治疗”检索中国专利，截至2016年7月24日，中国共申请HPV治疗有关的专利200多篇。授权的80多篇，有来自国外药企的申请，也有本土药企或研发机构的申请。申报专利的，有国内外药企的治疗性疫苗，但笔者认为这同样存在病毒亚型的限制问题。 　　此外，还有光敏治疗药物、小分子RNA药物，也有大分子多肽药物。只要能补充现有疫苗的不足，都是值得期盼的。 　　在美国临床研究网站（www.clinicaltrials.gov）上可以看到，虽然皮肤用茶多酚制剂已经上市，可用于治疗HPV感染引起的尖锐湿疣、扁平疣和寻常疣，但由美国癌症研究院组织的、茶多酚口服降低宫颈高危HPV载量的Ⅱ期临床研究最终失败了。由此可见，通过诱导感染了高危HPV细胞凋亡来清除或降低宫颈高危HPV载量，防治癌症，已成为抗HPV创新药今后的重要研发方向之一。 　　国内研发机构和相关药企，在利用中药复方、或单方或其提取物，或其单体及改构化合物来研发抗HPV药物已取得一定进展，证明可通过诱导整合了高危HPV16的宫颈黏膜细胞凋亡，而对正常黏膜细胞没有影响，从而清除高危HPV及其感染和整合病毒的宫颈黏膜上皮细胞，起到干预癌前病变、阻止癌症发生的作用。这也许将成为防治癌症的新思路。 　　与某些原创的创新药一样，抗HPV创新药研发的瓶颈来自药效学研究缺乏实验动物模型和相关指导原则。借国家支持专利创新药研发的东风加速抗HPV创新药物和疫苗的早日上市，有效防控高危HPV诱生宫颈癌等癌症，依然值得期待。 　　 （本文作者系中山大学药学院新药研发中心常务副主任）