早期发育怎样改变未来

非传染性疾病发病率逐年上升，今后二三十年很可能将影响疾病研究的方向。从目前国际医学界发展动态来看，很多新研究领域和专业正在产生，“健康和疾病发育起源”（DOHaD）就是其中较有代表性的研究热点。5月23日，在上海举办的达能婴儿营养亚太区会议上，国际著名专家从发育的可塑性、代代相传效应及其分子生物学证据等方面系统阐述了DOHaD学说的发展现状。

　　宫内营养不良导致出生时低体重，长大成人后是否容易发生高血压？儿童生活条件差是动脉粥样硬化性心脏病的重要危险因素吗？母亲患妊娠期糖尿病，儿童会不会容易得2型糖尿病……这些问题就是健康和疾病发育起源（DOHaD)学说所要研究的内容。从该学说的提出，到国际DOHaD学会的成立，不过短短十几年时间，到目前为止，已有400多名学者加入该组织。

　　早期发育在远期健康中的作用

　　Peter D Gluckman（DOHaD学会的发起人之一，新西兰奥克兰大学全国生长发育研究中心主任）：

　　人体能够很好地适应环境，繁殖成功，这是因为发育具有可塑性。早期生活的影响并没有破坏发育程序，而只是改变了发育环境，通过发育可塑性过程，改变发育轨道。这些过程导致基因表达发生改变，生物体通过权衡利弊，对基因表达进行调节，以便充分保证其繁殖获得成功。

　　以肥胖为例，个体间差异如此之大，不完全是由基因多态性和基因组变异造成的，形成途径是造成这种差异的核心因素。主要有两种途径可使肥胖的发生危险性升高：一是不匹配途径，二是由母亲或婴儿营养过剩引起的途径。不匹配途径是由早期生活环境欠佳引起，如果一个个体的表型在母体中比较好地适应了低能量环境，那么出生后将其置入高能量环境后，发生肥胖的危险性将加大。

　　可塑窗口期是从孕前到断奶，孕妇营养欠佳，可在儿童期后期对心血管产生影响。

　　Mark Hanson（英国Southampton大学发育科学研究所首任所长）：

　　DOHaD现象是祖先发育可塑性机制适应不良环境的后果，祖先的发育可塑性机制可能是进化过程中具有适应价值的。最新的研究数据提示，妇女怀孕期间的饮食改变或内分泌压力所致的改变，即使在第一代（F1）没有进一步的影响，也可能会传给第二代（F2）甚至于第三代（F3），所产生的影响涉及血压、内皮功能、HPA反应和左心室肥厚。这种通过表观遗传传播，环境影响在早期发育中发挥作用，造成以后生活中发生疾病的危险性增加，并代代传递下去，即为代代相转效应。

　　表观遗传与DOHaD的关系

　　Karen A Lillycrop（英国Southampton大学生物科学学院细胞核发育生物学高级讲师）：

　　表观遗传是指能稳定改变基因活性而不改变基因序列的过程，所以是转录控制的“另外”一层机制，这种机制可调节基因表达的强弱。这些机制在细胞的正常发育和生长中至关重要，与发育性疾病和癌症的关系已经明确。表观遗传过程主要包括：DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA。

　　我们通过动物实验室研究试图回答以下问题：所有营养怎么影响表观基因？哪些证据证明，宫内生存影响甲基化过程？把这种基因甲基化后，发生什么结果？这种甲基化的改变持续多长时间？

　　最近的发现表明，怀孕期间常量营养素的摄入发生改变，可以影响这些表观遗传机制。一只小鼠的妈妈妊娠期间吃的是低叶酸饮食，Agouti基因没有甲基化，皮毛是黄色的，小鼠肥胖；另一只小鼠的妈妈吃的是高叶酸饮食，有甲基化，皮毛仍是褐色的，小鼠体重正常。而且，这种试验诱导产生的表观遗传效应可从一代传到下一代。

　　试验室的研究结果表明，在健康和疾病的发育起源方面，表观遗传机制可能起着关键作用。

　　“错误规划”导致疾病发生

　　Andreas Plagemann博士（德国柏林医科大学“实验产科学”研究组负责人）：

　　目前认为，子宫内和出生后早期的营养、代谢和激素环境改变可能会使人在以后的生活中容易发生某些异常和疾病，换句话说，一旦在围产期“错误规划”会对将来产生什么影响呢？对于糖尿病母亲所生的后代进行的研究有助于对这个问题的认识。

　　激素是依赖环境的组织者，负责形成“神经-内分泌-免疫网络”，而后者负责调节生命的所有基本过程。因此，在神经-内分泌调节系统形成控制的“自我组织”过程中，相应激素的浓度异常可能引起长久的“规划不当”和一生中的“功能障碍”。

　　胎儿和新生儿的高胰岛素是糖尿病母亲所生后代的发病特点。研究表明，围产期胰岛素本身的浓度升高，就可以“规划”未来肥胖和糖尿病的发生。因此，从临床角度看，通过对妊娠期间的糖尿病患者进行筛查和治疗，并在出生后早期避免婴儿喂养过度，才是真正的一级预防，能够避免胎儿和新生儿远期的高胰岛素血症。（本报记者吴卫红整理）