创伤医学研究的热点与展望——强调整体 免疫调控 修复再生

中华医学会创伤医学分会主任委员 蒋建新 
 
　　现今社会，交通意外、生产事故、恐怖爆炸、局部战争以及创伤后伴随而来的心理疾患对国家、社会以及家庭的威胁已是不争的事实。在着手加强社会综合治理的同时，创伤及其并发症的发病机制及其防治是创伤医学领域永恒的主题。

　　免疫调控尤为关键

　　创伤是全球范围内造成青壮年死亡的首位原因和主要致残疾患。随着危重病救治体系的不断完善以及对症新药的不断问世，创伤患者在因伤快速致死得到有效控制后，半数以上死因为临床后期并发症，而免疫功能过度异常变化是其关键环节。创伤免疫反应的初衷是保护机体抵御损伤，但反应过头或反应不足，就出现相应病症。创伤免疫反应在伤后往往表现为过强或过弱，一方面，机体表现为以促炎症介质过度释放为特点的炎症反应状态；另一方面，机体同时表现出以吞噬、杀菌活性减弱，抗原提呈功能受抑的抗感染免疫防御功能降低，由此导致的内环境稳态失衡是创伤机体继发损伤的关键因素。因此，创伤早期救治中，加强对免疫功能的调控对于改善伤者预后尤为关键。

　　创伤救治整体观

　　创伤早期，神经内分泌反应即刻启动。神经内分泌激素的大量分泌，随即动员全身免疫系统，神经内分泌和免疫之间形成的网络相互影响，目的在于促进自身的反应机制，以确保机体能够适应创伤应激。如果忽略了网络的整体特性，而片面地不分时机地调节某一反应过程，结果很可能顾此失彼、揠苗助长，造成新的功能紊乱。既往对创伤早期过度炎症反应的单纯抗炎或促炎调控策略，暴露了我们在创伤疾病认识上的局限性。而且，对特定创伤人群的治疗措施不仅涉及免疫调理，还应包括对机体神经内分泌以及心血管系统的整体水平的调节。而且，神经内分泌与免疫之间的相互调节正是机体在创伤应激中体现出整体性和协调性的基础。

　　近十年来，从神经内分泌角度探讨纠正免疫功能紊乱的设想已在国际医学界引起关注，而下丘脑－垂体－肾上腺轴和交感肾上腺髓质系统是神经内分泌免疫网络的指挥中心与执行者。严重创伤早期，神经内分泌轴功能亢进，应激反应骤然增强，虽然机体的免疫防御功能一度增强，但随着病情的发展，创伤患者往往发生不同程度的免疫功能障碍。因此，神经内分泌反应在创伤早期的确切作用如何，究竟从哪一个角度干预或调理创伤后神经内分泌反应和免疫平衡，我们应更多地立足于整体角度全面分析创伤机体的病理生理变化，区分有益的反射性调节和紊乱性恶性转归，对于创伤患者康复无疑具有重要价值。

　　创伤的同因异果

　　临床救治经验表明，伤类相同、伤情一致的患者，在排除性别、营养以及救治水平等因素后，接受同样的治疗后，预后可能截然不同。这种差异性究竟来自哪里？

　　近年研究发现，基因组上DNA的变异，即基因多态性与创伤后并发症的风险性以及损伤组织修复结局的差异性存在密切的内在联系。为什么基因组多态性会影响创伤患者的预后呢，这是因为创伤后机体的各种反应以及损伤组织的修复都是以众多基因的表达变化为基础的，基因组上DNA的变异直接影响基因的表达变化。因此，基因组背景上的差异性是人类各种疾病易感性、临床表型多样性以及治疗反应差异性的决定因素。已有研究表明，免疫细胞表面模式识别受体（如CD14、Toll样受体、MD2）、一些重要细胞因子（TNFa、IL-1b、IL-6、IL-10）、凝血因子等基因多态性与创伤后脓毒症的风险性存在密切的关联性。人类基因组中绝大多数变异（大约90%）为单个碱基的置换，即单核苷酸多态性（SNP）。

　　据估计，人类基因组中约有300万个SNPs，平均1000个碱基就有一个SNP。SNP不仅密度最大，数量最多，而且SNP为双等位基因，很适合于高通量的自动化基因分型，同时与其他易变的多态性不同，SNP再突变的几率很低，具有稳定的遗传特征。正是由于SNP具有这些特征，它们已成为群体遗传学和疾病遗传学研究中十分重要的遗传标记。目前国际有多个机构正在联合构建人类基因组SNP图谱。系统揭示基因组多态性与创伤预后的关系，对于开展个体化治疗，从根本上降低创伤患者的伤死和伤残率将具有深远的理论意义和重大的临床价值。

　　创伤早期话修复

　　动物和人、不同人种以及不同发育阶段，创伤修复的结局存在差异。因此创伤修复与再生可能涉及基因学改变。

　　与正常皮肤相比，创伤愈合组织中有数十种基因表达发生显著的上调或下调改变。对于修复的基因组学研究，不仅应包括损伤后早期即刻表达基因，还应涉及愈合过程及塑形阶段的基因表达。鉴于当前很多基因在体内的确切功能不明，采用基因敲除和转基因技术，研究其对创伤愈合过程中的作用机制，对于我们深入认识创伤愈合靶基因的作用非常必要。目前，创伤修复与组织再生研究主要集中在以细胞因子或生长因子为中心的信号转导上。与此同时，其他相关领域如神经递质、激素等信号系统的作用也逐渐受到关注。

　　在创伤组织修复再生领域，干细胞研究及其治疗性应用已成为一大亮点。皮肤干细胞具有自我更新并长时间维持组织功能的特点。目前尚不能完全确认皮肤干细胞是否具有多潜能特性。但表皮细胞去分化现象的发现，对于皮肤损伤修复具有深远的影响，皮肤干细胞的获得也将由此越过传统干细胞研究中的伦理学限制因素，国内已有数例较成功的临床前期实验性治疗。此外，肌肉的再生可来源于骨髓源性多能干细胞及神经干细胞，它们均具有转化成肌细胞的潜能。神经干细胞能够被诱导成星形胶质细胞，重建损伤前的微环境，也可被诱导成少突胶质细胞，促进髓鞘化的再形成。

　　目前，组织工程皮肤研究重点集中在种子细胞的分离、体外培养、增殖分化能力和调控；真皮组织和支架材料，复合人工皮肤；临床应用的相关基础研究，如组织工程皮肤成活机制，移植后的免疫学变化以及对人体远期影响等方面。理想的组织工程皮肤是具有活性表皮和真皮结构的复合皮肤。目前，国内已制备出具有主动抗感染作用的组织工程化人工皮肤。国际上已有数种人工皮肤应用于临床治疗。我们有理由相信，在逐步扭转“以创伤修复创伤”的治疗模式后，可以通过巧夺天工式的人工材料恢复组织结构完整性，功能性修复已不再遥不可及。

　　步上高楼巧摘星

　　创伤医学亟待解决的难题还很多，突破口也较分散。创伤分子生物学、创伤免疫学、创伤组织修复、创伤弹道学、严重多发伤救治与创伤评分、交通伤基础研究与临床救治、创伤流行病学分析以及创伤急救机构的建立和模式探讨等已成为创伤医学领域最为活跃的前沿学科或课题。如何在创伤这棵病树前寻回春天，笔者认为，务必从机体整体观念，立足于创伤早期增强机体保护反应和修复措施，尽可能减轻机体因原发性损伤所致的缺血、缺氧损害，关注重要生命脏器的损伤或始动作用，并通过与其他新兴学科交叉不断碰撞出智慧与灵感的火花，从而有助于从根本上阐明创伤的发病机制，提出综合有效的防治措施，如此创伤医学必将进入一片新天地。（邹争春整理）

　　蒋建新  国家973项目首席科学家、全军战创伤研究重点实验室主任，是我国创伤医学和野战外科学杰出的中青年专家。曾为国家杰出青年基金、军队杰出中青年科学基金等获得者。现担任亚洲创伤学会秘书长、中华医学会创伤学分会主任委员、全军战创伤专业委员会主任委员等学术职务。入选新世纪国家百千万人才工程、重庆市“322重点人才工程”。2005年获中国科协西部开发突出贡献奖。