新兴学科：心脏再生医学

卫生部心血管病再生医学重点实验室副研究员 周建业 研究员 魏英杰

　　对于严重的心力衰竭患者，现有的心脏搭桥、介入等治疗都无法让心肌组织再生，因而心脏移植成了最后的选择。目前我国每年只能实施不超过120例心脏移植手术，主要是因为可供移植的心脏太少。制作规格齐全、活的心脏零部件或者整个心脏，让患者按需选择，是每个心脏再生领域研究人员的终极目标。目前，我们正处在这个研究领域的初级阶段。

　　“再生医学”作为一门新兴学科，主要致力于替换或补充机体急需的细胞或组织，在器官水平上则恢复受损的脏器功能或直接对受损器官进行替换。它结合了基因治疗、干细胞移植、组织工程学等先进技术，为心脏病患者修复重建完好的心脏功能带来了新的福音。

　　生物瓣膜的寿命长了

　　对于严重的心脏瓣膜疾病，更换人工心脏瓣膜是主要的治疗手段，其中较适合我国国情的生物瓣在历经波折后，将以新的姿态焕发青春。上世纪七八十年代我国掀起了研制和应用生物瓣的高潮，但由于制作水平良莠不齐和研究不够深入，生物瓣膜在植入患者体内后，会发生撕裂和钙化，逐步失去功能，使患者不得不重新接受瓣膜移植手术。经过九十年代的总结反思，人们认识到改进后的生物瓣远期效果与机械瓣旗鼓相当，而生物瓣却有不需要每天吃抗凝药的优势。近几年我们又开发了一种抗钙化发生的措施，可将钙化降低30～50倍，这一改进将显著延长生物瓣的使用寿命。

　　对于很多先天性心脏病的婴幼儿患者，常常要用到另一种生物瓣——同种瓣，即从成人取来的带管道的瓣膜，这是国外治疗的“金标准”，其实这个金标准不可避免地存在型号大小不易匹配的问题。然而即使是这样的金标准在国内也几乎没有，国外的替代产品特别容易钙化，这是目前临床遇到的棘手问题之一。我们针对这类替代产品的特点对症下药，开发了另一种抗钙化措施，不仅能使钙化水平降低20倍，还能有效防止动脉瘤的发生。目前这项技术已经通过权威部门各项体内外测试，进入临床试验阶段，一旦得到批量生产，可以为约20万先心病患者解决手术替代物的问题。

　　以上的抗钙化措施相当于对大楼内电梯的修补，国内外的学者更为长远的目标是定制新电梯，即用患者自己的细胞长出新的瓣膜、管道等，这需要借助组织工程学的力量，首先研制出与目标器官结构相似的瓣膜支架，而后将患者的细胞种植上去，经体外培养出新生组织后才能最终完成。这里牵涉到支架材料、种植细胞、培养条件三方面的要素，其中对种植细胞的研究取得了令人鼓舞的进展，已有多个研究证实，在适合的环境诱导下，干细胞的功能能够发生改变，即环境诱导理论。这个理论给了此领域研究人员莫大的信心，相信有朝一日，如果能够研制结构复杂，且强度韧度都很高的瓣膜支架，就能在此基础上研制出更为逼真的生物瓣膜。

　　堵塞——人工微血管的难题

　　在组织工程领域中，研制人工血管一直是热点之一。看似简单的一个小管道，不仅要像血管一样能够承受血液的压力，还要具有一定的弹性。当然，最大的问题就是人工微血管内发生凝血和血栓堵塞。 

　　在我们正常的人体血管中，内皮细胞时刻都在分泌着各种各样的细胞因子，借助这些细胞因子的帮助，始终保持血管内微环境的自稳态，以避免血栓的形成。因此我们在研制人工血管的时候，也在努力保持植入的内皮细胞的功能，从而避免人工血管发生堵塞。目前我们新研制的6毫米小口径血管可在6个月内保持畅通，达到了国际先进水平。

　　左心辅助不再“扼杀”血细胞

　　对于严重心力衰竭患者，提供短期的左心辅助可以让患者的心肌细胞得到休养生息，进而有可能恢复功能，同时也可以帮助一部分患者维持生命，以等待接受心脏移植等手术。当然，如果能够长期使用左心辅助装置，很多心血管疾病患者就有了治疗的新希望。因而，左心辅助装置也是近些年研究的热点。

　　提起左心辅助，人们很快会想到普通水泵，二者的原理是相似的，但要想让这个“泵”进入患者体内，需要考虑的问题就多了。比如怎样让“泵”的体积足够小、怎样保证泵正常运转、怎样避免局部过热损伤组织、怎样减少机器运行时产生的振动和噪音等。此外，更为关键的一点就是如何保证血细胞不被破坏。因为血细胞在高速流经泵体时，会受到不同大小、不同方向的外力破坏，如果泵设计不合理，细胞受力过大，随时可能发生凝血、溶血等变化，而左心辅助装置所追求的就是让患者在相对长的时间内佩戴，因而溶血、凝血这一关是必须突破的。

　　我们实验室20多年来一直致力于探索研制左心辅助装置，目前正在着力研制可用于植入体内的轴流式血泵。通过计算流体力学优化泵腔内部件结构设计，改善加工制作工艺水平等措施，降低血栓形成的几率和溶血特性。现阶段已研制出了轴流泵样机。初步大动物试验结果表明，左心辅助装置可植入羊体内正常运转20天，血细胞破坏比例小于7%，表明可以满足中短期辅助的需要，并具有长期植入使用的潜力。

　　有了“保护伞”的干细胞

　　干细胞移植治疗心血管疾病作为一种新的生物学疗法，已引起人们越来越多的关注，特别是对晚期心脏病患者带来新的希望。然而移植到体内干细胞的存活是困扰临床医生的一个重要问题。报道显示，移植细胞的存活率小于10%, 有时甚至只有2%～3%。研究表明，心肌缺血微环境可能是细胞存活率低的原因之一，而有效解决骨髓间充质干细胞缺血引起的细胞凋亡成为干细胞移植治疗的一个重要环节。实验室多年来致力于细胞生长调节的研究。近年来，研究人员模拟心肌缺血微环境，首次建立了体外缺血的骨髓间充质干细胞凋亡模型，并在此基础上寻找有效的抗干细胞凋亡的分子，取得了较大进展。

　　围绕干细胞能否再生心肌细胞，目前国际上学者间争论不休，并且大家都有各自的大量研究数据。我们也在这个领域进行了多年的研究。根据我们建立的移植干细胞示踪技术发现，移植的骨髓干细胞并没有再生为心肌细胞，而可能是通过释放活性因子等改善了心功能。

　　下一步，实验室将继续探索胚胎干细胞再生心肌的能力。另外，针对干细胞难以存活的情况，实验室尝试了将干细胞包裹在特制的微囊再植入心肌，从而让干细胞能够躲避心肌中的免疫排斥反应，同时干细胞所释放的细胞因子则能够通过微囊的孔隙进入周围心肌组织发挥作用，在动物实验中已经显示了再生心肌的优越性。

　　（李  君  万  雷整理）