用分子生物学指导靶向治疗

解放军307医院肿瘤分子生物学研究室 朱运峰 鲍云华 
 
　　近年来在肿瘤内科治疗领域，分子靶向治疗是一个“热点”研究领域。针对肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、结肠直肠癌、肾癌等肿瘤，不断有新的分子靶向药物进入临床应用。

　　靶向药物怎样起效

　　靶向药物的机理主要是针对癌细胞本身的特殊靶点，如有的作用于信号传导途径中的靶分子，阻断或封闭促使细胞增殖的信号传递，从而达到阻止细胞分裂的效果，临床则表现为癌细胞的生长停滞；有的作用于癌细胞膜上的特殊受体，诱导癌细胞凋亡；有的作用于抑制新生血管的生成。由于肿瘤细胞增殖较快，需要的养料与氧气较多，其增殖过程中需要血管不断的增生，来满足这种需要，所以这种针对血管增殖的药物，可切断癌细胞的营养来源使其逐渐死亡。靶向药物既可针对癌细胞中的一个靶点，也可针对多个靶点。

　　靶向也应选择性应用

　　尽管靶向药物很有前景，但对于不同患者并不均衡的治疗效果和昂贵的治疗费用也限制了它的使用。由此，临床医生在推荐患者应用分子靶向药物时，如果能了解病人的所有资料，分析可能的益处和不良副作用，以及性价比，预测疗效无疑是医患双方都迫切需要解决的实际问题。

　　吉非替尼是国内第一个上市治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物。在多中心国际临床试验时，就发现东方国家（主要是亚洲国家）患者与欧美国家病人疗效有所不同，客观有效率约20%~30%对5%~10%左右。而且对病理学诊断为腺癌，而从未吸烟的女性患者疗效较好。临床医生把这四项称之为疗效预测的优势群体，作为选择用药的初步重要依据。但这些预测根据是粗糙的，没有从本质上揭示分子靶向药物作用机理的内涵。

　　分子生物学研究显示，大多数（40%~80%）非小细胞肺癌的细胞中可检测到表皮生长因子受体的表达，但临床资料显示单纯表达水平不能预测吉非替尼的疗效，而疗效还与表皮生长因子受体酪氨酸激酶的基因突变有密切的关系。

　　从外显子查找敏感人群

　　我们经过系列研究，最近建立了测定肺癌标本中表皮生长因子酪氨酸激酶受体（EGFR）基因突变的方法，为解决这一个难题走出了一条新路。其原理是对该基因突变频率较高的外显子进行检测靶点的多态性分析，鉴别突变与缺失。并分别对肺癌组织与血液标本进行了比较研究，探索了通过血液检测的新方法，还可对疗效进行实时检测，为患者带来了极大的方便，减少盲目试用给病人和家属增加的经济负担。

　　除了测定基因突变以外，用分子生物学方法测定突变基因的拷贝数也与疗效关系密切。医患双方对研究的期望值很高，要求方法简便，时间短，费用低，准确性高。相信随着研究的不断深入，这一方法的建立和临床应用会指日可待。由于分子靶向药物作用机理和部位明确，势必将对肺癌细胞的分子生物学特征有更清晰的理解，从而使肺癌分子靶向治疗药物的应用更加个体化，疗效也会越来越高，患者的受益也随之越来越大。