氯吡格雷日薄西山！已退出主流指南一线用药

　　1997年，基于CAPRIE研究的阳性结果，氯吡格雷获批作为冠心病二级预防药物。

　　随着CREDO、CURE、CLARITY、COMMIT等研究的相继问世，氯吡格雷的适应证逐渐扩大到经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的患者，并在接下来的20年里成为急性冠脉综合征（ACS）患者和PCI术后患者抗血小板治疗的基石药物。

　　然而，氯吡格雷并非是完美的抗血小板药物。

　　■  作为前体药物，氯吡格雷需要经过两步代谢后才能转化为活性形式发挥作用。然而，约有1/3的患者是氯吡格雷中代谢型或慢代谢型，对前体药物的转化能力不足，影响其疗效；

　　■  即使对于快代谢型的患者，与特定药物（如奥美拉唑）同时服用时，由于竞争性抑制作用，也在一定程度上影响其疗效；

　　■  由于代谢过程复杂，氯吡格雷的起效时间在2小时以上，因而在紧急情况下无法满足临床需求；

　　■  此外，作为非可逆P2Y12受体抑制剂，氯吡格雷对血小板的抑制作用不可逆，当患者出现紧急出血事件时，无法迅速终止其药理作用。

　　这些缺陷也促成了下一代P2Y12药物的研发和应用。这些新型的P2Y12抗血小板药物包括普拉格雷、替格瑞洛和坎格瑞洛等。近年来，已有多项研究对这些新型P2Y12受体拮抗剂和氯吡格雷在不同临床情境下的疗效进行了对比。

　　ACS患者

　　2007年，TRITON-TIMI 38研究公布了ACS患者中普拉格雷和氯吡格雷的疗效对比，结果提示，普拉格雷与氯吡格雷相比，显著降低了主要心血管不良事件（9.9% vs 12.1%，P＜0.001），然而普拉格雷的严重出血和致命性出血风险较氯吡格雷升高（1.4% vs. 0.9%; P=0.01）。

　　2年以后，PLATO研究公布了ACS患者中替格瑞洛和氯吡格雷的疗效对比，结果显示，替格瑞洛显著降低缺血事件风险（9.9% vs 11.7%，P＜0.001），同时并未提高严重出血风险（11.6% vs 11.2%，P=0.43）。

　　同样在2009年公布的Champion PCI研究评估ACS患者中使用坎格瑞洛和氯吡格雷的短期疗效，显示坎格瑞洛未改善48小时缺血风险，但出血风险有升高的趋势。

　　这几项研究说明，在ACS患者中，与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛能够有效降低患者缺血风险。

　　行急诊PCI治疗的STEMI患者

　　PLATO研究的一项子研究分析了行急诊PCI治疗的STEMI患者中，替格瑞洛和氯吡格雷的疗效对比，该研究共入选7，544例STEMI患者，其结果显示，替格瑞洛有减少缺血事件的趋势，在心血管死亡、心梗等次级终点方面都有显著获益，同时不影响大出血事件（HR=0.98; P=0.76）。

　　在TRITON-TIMI 38研究的STEMI亚组中，同样显示普拉格雷能够在行PCI治疗的STEMI患者中减少缺血事件的发生（HR=0.79，P=0.022），但存在增加大出血风险的趋势。

　　这两项研究显示，替格瑞洛和普拉格雷能够减少行急诊PCI治疗的STEMI患者缺血事件的风险，同时不显著提高大出血事件的发生率。

　　行溶栓治疗的STEMI患者

　　溶栓治疗的患者出血风险较其他患者更高，因此，新型P2Y12受体抑制剂在溶栓治疗的患者中是否仍能获益存在疑问。今年公布的TREAT研究针对这一问题给出了答案。

　　TREAT研究选取3799例行溶栓治疗的STEMI患者，结果显示替格瑞洛与氯吡格雷的出血风险并未显著提高（0.73% vs 0.69%，非劣效检测P＜0.001）。

　　NSTE-ACS患者

　　2012年公布的TRILOGY ACS研究评估了普拉格雷和氯吡格雷在未行血运重建治疗的NSTE-ACS患者中的疗效对比，结果提示，普拉格雷组患者的缺血风险与氯吡格雷组相比有降低趋势，但未达到统计学差异（13.9% vs 16.0%，P=0.21），两组的出血风险未见到显著差异。

　　PLATO研究的另一项子研究也对替格瑞洛和氯吡格雷在NSTE-ACS患者中的疗效进行了比较，替格瑞洛组的缺血风险较氯吡格雷组显著降低（10.0% vs 12.3%，P=0.001），且未提高大出血风险。

　　这些研究提示，在NSTE-ACS患者中，新型P2Y12抑制剂同样能够带来获益。

　　稳定性冠心病择期PCI术后患者

　　尚未有大型RCT就普拉格雷和氯吡格雷在择期PCI患者中的安全性和有效性进行对比，2012年公布的TRIGGER-PCI研究评估了在血小板高反应性的择期PCI术后患者中使用普拉格雷的安全性和有效性，由于缺血事件率过低，未能得到有效的数据。

　　■  2015年 Hochholzer等发表的另一项研究以血小板反应性为终点对普拉格雷和氯吡格雷在择期PCI患者中进行了比较，结果提示，普拉格雷明显降低了血小板高反应患者的比例（33% vs. 55%; p < 0.001）。

　　■  2018年公布的STEEL-PCI也以血小板高反应性为终点评估了替格瑞洛在择期PCI患者终点安全性和有效性，结果提示服药1月后，与氯吡格雷组相比，血小板高反应性的发生率在替格瑞洛组中明显降低（0% vs 21%）。

　　虽然两种新型P2Y12抑制剂在择期PCI患者中尚无明确的疗效数据，但前期的研究提示在这一人群中，氯吡格雷与新型P2Y12抑制剂相比，血小板高反应性的发生率更高，提示新型P2Y12受体抑制剂的潜在获益。

　　ALPHEUS研究旨在评估择期PCI患者中替格瑞洛的安全性和有效性，入选1，900例患者，结果可能在近期揭晓。

　　出血高危患者

　　氯吡格雷作为不可逆P2Y12抑制剂，在出现出血事件时并无有效的解救方法，因此，对于出血高危的患者，氯吡格雷可能并不是较好的选择。

　　总   结

　　以上证据提示，在ACS患者中，新型P2Y12受体抑制剂与氯吡格雷相比，能够显著减少缺血风险，这一获益在各个危险分层和不同治疗方式中均得以维持。在稳定性冠心病患者行择期PCI术后，虽然没有充足的数据提示新型P2Y12抑制剂的获益，但通过对血小板高反应性的评价，也提示新型P2Y12抑制可能带来更多的缺血风险获益。

　　因此，各大指南也指出，氯吡格雷在ACS患者中的应用的推荐顺位低于新型P2Y12抑制剂，在稳定型冠心病患者中，我们期待下一步的研究结果会对当前的治疗策略产生影响。