DARZALEX联合VMP一线MM治疗显示疗效

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　　丹麦生物技术公司Genmab宣布CD38抗体Daratumumab(商品名DARZALEX)在一线多发性骨髓瘤(MM)与硼替佐米、美法仑、泼尼松(VMP)联用比单独使用VMP降低50%进展/死亡风险。这个叫做ALCYONE的三期临床共招募706位未经治疗、也无法接受干细胞移植的MM病人进行9轮VMP治疗。Dara组病人前6周使用每周一次dara，然后每三周使用一次dara。VMP组的中值PFS估计为18个月，dara组的中值PFS尚未达到。独立检查委员会根据今天的分析结果决定该试验数据揭盲。

　　药源解析

　　MM是最大的血液肿瘤，美国每年有3万新增病人，1.2万人每年死于这个疾病。2015年据估计全球有12万新增MM病人，9万死亡。MM现在的支柱疗法是蛋白组抑制剂如硼替佐米和反应停家族免疫调节剂，这些药物都是最近15年上市的。PD-1药物也在MM显示较高应答率，但前一阵Keytruda因为病人死亡停止了两个MM三期临床。现在MM病人中值生存期约为5年。

　　Dara是第一个用于MM的抗体药物，也是唯一有单方活性的MM抗体药物。Dara是由Genmab开发，但于2012年被强生旗下杨森以5500万首付、总值11亿美元收购。Dara已获得两个突破性药物地位，并单方获得4线MM标签，与不同药物组合获得2、3线标签。今天这个试验结果很可能令dara进入MM一线治疗。除了与VMP联用，与雷纳度安/地塞米松联用的MAIA试验、与硼替佐米、沙利度胺、地塞米松联用的HOVON/IFM试验等一线三期临床也在进行中。

　　CD38是一个受体、酶双功能表面分子，即可以传递环境信号也可以催化cADPR合成。这个分子在多种组织有较低水平表达，但在血浆细胞尤其是癌变的MM表达最高，所以一直是个MM靶点。Dara与CD38的一个特殊位点结合，可以通过多种机理诱发肿瘤细胞死亡，包括CDC、ADCC、ADCP、和细胞凋亡。Tregs也表达CD38，所以dara疗效可能也有IO成分。

　　CD38早在1980年就被发现，但到现在为止除了dara只有赛诺菲的isatuximab和Morphosys的MOR202在临床开发中。虽然CD38在脑、胰腺、骨骼等重要器官的表达令不少人担心CD38抗体安全性可能导致这个靶点竞争者不多，但技术障碍也不容忽视。据Genmab说他们筛选四十几个CD38抗体只有dara一个有CDC活性。使用dara后CD38表达会迅速下降，但很多病人仍然有持久应答，说明dara的故事比结合一个MM高表达抗原复杂。不管什么原因CD38疗法竞争确实不如类似大小适应症激烈，而缺少竞争压力可能导致CD38领域进展不如相关靶点如CD20迅速。