O/Y组合RCC三期临床错过PFS终点

　　新闻事件

　　今天施贵宝公布了其Opdivo/Yervoy组合作为一线疗法在晚期肾癌(RCC)病人与Sutent比较的三期临床CM214的顶层数据。O/Y组合的应答率为41.6%，Sutent为26.5%，达到这个一级终点。但是这个组合错过mPFS这个一级终点(11.6对8.4个月，但未达到统计显著)。这个试验将继续进行，等待另一个一级终点OS的结果。受此消息影响施贵宝收盘后交易下滑3.4%。

　　药源解析

　　这个结果应了那句歌词了，“hello darkness my old friend, I have come to talk with you again”。PD-L1表达水平和PFS作为试验终点是PD-1药物开发的两个定时***，说不上哪个适应症就出来给你一拳。这个CM214无PD-L1表达限制。虽然Opdivo在二线RCC标签无PD-L1限制，但一线疗法病人和标准疗法都有所不同。罗氏的Tecentriq/Avastin组合在PD-L1>1%人群比Sutent降低36%进展风险，但在all-comer人群这个优势消失。

　　当然最主要的OS终点如果达到那么这些争论就都不存在了。因为免疫疗法的假性进展，PFS作为试验终点在其它肿瘤也很难达到，最近的Mystic也未能达到这个终点。辉瑞/德国默克和默沙东的一线RCC组合也无PD-L1限制，现在被认为存在较大失败风险。RCC因为标准疗法变化较快是PD-1药物的重要竞争领域，所有PD-1药物都有正在进行的一线RCC试验。虽然PD-1竞争最热闹，但Exelixis的cMet抑制剂Cometriq(通用名cabozantinib)可能捷足先登最先进入RCC一线。Cometriq显示比Sutent降低30%进展风险，Exelixis今天收盘后上扬2%。

　　Mystic的暂时失败令PD-1/CTLA4组合在一线肺癌受到质疑，这个结果将令O/Y组合受到更深质疑。虽然PD-1和CTLA4是两个最重要的已知检查点，机理上也相对正交，但到目前为止这个组合在临床试验中带来的价值有限。虽然在肺癌、恶黑增加应答率，但毒性也比较大。这个组合在多数对照试验中尚未显示PFS或OS优势(但在一线恶黑显示微弱OS优势)，据我所知目前这个组合还没有被批准用于任何肿瘤的治疗。施贵宝也在一线肾癌开发次序使用Opdivo、Yervoy以及Opdivo与其它免疫疗法如Lag-3抗体的组合。

　　PD-1的竞争十分激烈，谁发生意外都不意外。目前为止Keytruda表现最为稳定，但最近也在MM、头颈癌失手。PD-1药物幸福来的有点太突然，适应症的扩大速度比对机理和药物性质的理解更快。虽然这对成功的适应症来说是个good problem to have，但是对于扩大适应症的厂家来说却是一个潜在的风险。