PD-1的战国时代你了解多少

　　目前肿瘤治疗领域最火热的疗法莫过于免疫疗法，免疫疗法里最最吸睛又莫过于PD-1/PD-L1系列的抗体药物了。其实PD-1并非第一个被发现的检查点抑制剂， 其前有第一个被研究开发的CTLA4抗体， 其后有Lag3, Tim3，Ox40 等其他检查点的抗体。 有不少针对这些靶点的药物在药企的临床开发管线中，但为何大家都特别钟情于PD-1抗体呢?最大的原因可能在于权衡副作用及疗效两大因素后，PD-1是目前表现最亮眼的靶点，尽管其单药治疗的受益人群目前看来同样有限。当然，也不排除其他的检查点抑制剂在未来会有惊艳表现。

　　自从BMS和默沙东以霸主之姿率先进入PD-1市场之后，国内外各路人马蜂拥而至，抢夺地盘。PD-1/PD-L1 抗体虽然还未在国内正式上市，但目前在临床试验阶段的就有8家国内本土药研企业。国内在研或在登记阶段的据说超过30多家药企。众家分抢的原因之一是这个市场太巨大了，可用的适应症非常多，不仅是实体瘤，对某些血液肿瘤也有疗效。目前FDA批准的瘤种就有黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾癌，头颈癌和膀胱癌、结直肠癌等。其中默沙东的Keytruda还史无前例地获批治疗带有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)变异的所有癌种，从一个侧面反映出FDA对免疫产品按照生物标志物特点进行精准治疗的重视。

　　群雄争霸，大家拼的是速度，对临床试验的设计和质量把控是重中之重，是制胜要素之一。哪家能选择最适合的适应症，能有更好的方案设计，不但可以顺利招募到患者开展试验，还有利于后期与KOL和FDA的沟通，有利于抢占先机。

　　制胜要素至少还有两个，一是生物标志物，二是组合疗法。

　　肿瘤免疫治疗的生物标志物目前还处于探索阶段，PD-L1的IHC染色是研究比较多的，后面陆续有新的标志物被发现。BMS和默沙东在这方面算是引领潮流的老大哥，比如ASCO放个数据，说用PD-L1染色分层效果不错，众多药企哗啦哗啦都去买染色的抗体，各家五花八门的PD-L1 cut-off数据纷纷出炉，从1%到50%不等;再比如，Nature上又发表文章，说发现肿瘤突变负荷(TMB)很重要，大家又一窝蜂地去联系测序实验室，据说许多专做临检的测序实验室已经在开拓临床项目的业务了。

　　哪家药企能找到并将合适的生物标志物用于某个适应症的临床试验中，就可能已经赢在了起跑线上。比如之前提到Keytruda获批用于dMMR，但是免疫微环境本就复杂，适应症不同，病人病症特点或病史不同，生物标志物就可能存在差别。而且很有可能需要衡量一系列而非某一个特定生物标志物，这对药企的方案设计以及中心实验室的技术开发都增加了难度。当然也有药企以不变应万变，先舍弃生物标志物，一是追求速度，二是节省资金，等其他人研究清楚我再上，也算是一种策略。只是风险也是很大的，很有可能在竞争中痛失先机，与未来的伴随诊断开发彻底挥手说拜拜了。

　　组合药物其实是取胜的另一个策略。前面讲PD-1抗体的总体应答率不高，一个解决方法是利用生物标志物筛选出应答率相对较高的人群，后期开发伴随诊断产品。另一个策略就是和其它疗法或药物组合，想办法提高自身的应答率。目前PD-1/PD-L1有和化疗、放疗和其它免疫检查点抑制剂以及小分子抑制剂的联合作用，有的效果还真不错，不过副反应比较大。比如ASCO2017公布的Pembro联合化疗一线治疗肠癌和胃癌的控制率(CR+PR+SD)分别达到了100%和94%。

　　组合用药的想象空间是巨大的，当然这些组合必须是基于科学研究或临床前试验基础的设计，联合后的用药剂量和用药时间都需要小心的设计以减少副作用，增加应答率。单纯的为组合而组合并不一定会有更好的临床效果。这其实不难理解，免疫治疗是去除肿瘤细胞对免疫系统的限制作用，激发自身免疫系统的杀伤作用。病人自身免疫力的差别，适应症不同，亚型不同，生物标记物及疾病进展不同，都有可能需要不同的个性化的治疗组合设计。

　　目前恒瑞，君实，信达，百济神州和苏州康宁杰瑞处在PD-1类抗体临床试验的第一梯队，这几家目前选择的适应症不尽不同，当然也有在同一个适应症对标的，谁家药物的副作用更小，谁家的病人应答率更高，这些都是成败的关键点所在。市场竞争的结果之一是物美价廉的产品会最终胜出。这对广大患者绝对是一个可以期待的好消息。

　　最近又听说PD-1 抗体抑制剂的副作用之一是能使白发变黑，小小期待一下，让竞争来的更猛烈一些吧，没准儿未来的某一天大家就能买到便宜好用的PD-1染发产品了。

　　最后附打油诗一首聊以共勉：

　　抗癌神药竞者众

　　群雄逐鹿鏖战酣

　　药企豪杰多努力

　　祈盼患者重开颜