许中伟：异体CAR-T是中国领先世界的一个机会

　　诺华CAR-T疗法CTL-019获得FDA肿瘤专家的全票推荐批准，意味着这种***性的肿瘤治疗手段基本得到了国际最严格的药监机构的认可，距离正式获批上市仅一步之遥。目前，CAR-T正以前所未有的热度席卷全球，引起制药公司、投资人、临床医生和患者的广泛关注。

　　毫无疑问，CTL-019的成功会让诺华、宾夕法尼亚大学、Carl June、Emily Whitehead这些名字载入医学史册。但同时需要谨记，CAR-T和其他重大科学发现或者医学突破一样，是建立在团队协作和前人不懈探索的基础之上的，有很多科学家在幕后默默地做出了贡献，这当中不乏来自中国、俄罗斯、加拿大等国的优秀科学家。

　　许中伟教授就是Carl June团队中的中国科学家的代表。许教授毕业于第一军医大学(现南方医科大学)和北京医科大学，早在90年代初就开始在北医三院开拓性地进行以逆转录病毒为载体的“自杀性”基因治疗和LAK细胞治疗。1996年出国在日本开始CAR-T-CEA技术的相关研究，是世界上早期进行CAR-T研究的科学家之一。

　　正是由于当时拥有CAR-T技术开发背景和细胞治疗的人才比较稀缺，许中伟教授在2005年收到了宾大Carl June教授的特别邀请，应邀加入其CAR-T研发团队担任项目主管，重点负责CAR-T载体设计与构建、慢病载体生产与转染工艺的改良等上游技术的研发与质量控制。由于许教授坚实的分子生物学和病毒载体生产与制备的功底，在短短的数月内，多种不同信号域组合的CAR-T结构和高滴度、高稳定性及高转染率的CAR-T细胞生产工艺方案应运而生，这一系列技术难题的攻克，为筛选出最有功效的CAR-T结构和克服CAR-T细胞生产的技术瓶颈并使CAR-T疗法最终走向临床应用、成功治愈小女孩Emily Whitehead等病人做出了重要贡献。

　　在看到CAR-T等免疫细胞治疗技术的巨大临床应用潜力后，许中伟教授在2015年全职回国创业，领导建立美赛尔特生物技术有限公司，决意建立我国自己的民族性免疫细胞治疗企业，造福国内患者。并于2016年与北大人民医院血研所合作，在国际上开创性地开展了单倍体半相合的异体CAR-T疗法，解决了异体CAR-T供体难求的现实问题，此方法被业内称为异体CAR-T治疗的“北京方案”，使我国异体CAR-T技术走在了国际前列。目前，这名接受CAR-T一次性治疗的3岁白血病患儿已经存活12个月且无癌症复发。

　　异体CAR-T是中国领先世界的一个机会

　　大家提到的CAR-T治疗通常是指自体CAR-T细胞治疗，基本过程是采集患者自己的外周血，分离T细胞，并完成CAR-T细胞的制备和回输。这是一种非常个性化的肿瘤治疗手段，优点是自体细胞无免疫排斥反应，缺点是在特殊情况下，如婴幼儿患者或者70岁以上的老龄患者，或者是化疗、放疗后的病人，其T细胞的数量和质量都可能达不到CAR-T细胞治疗的要求和效果，从而失去治疗机会。所以，异体CAR-T治疗可以解决这样的难题。

　　目前，法国Cellectis公司在通用型CAR-T的开发上走在了前列。两名分别为11个月、16个月的儿童白血病患者在接受治疗后，仅发生轻度排斥反应，最终持续缓解时间分别达到了18和12个月。今年3月份，Cellectis公司的通用型CAR-T疗法UCART123获得了美国FDA的批准进入临床试验，预示着异体CAR-T技术临床应用的可能。

　　Cellectis的技术特点是通过TALEN基因编辑技术，对健康捐赠者的T细胞进行基因编辑，敲除TCR-α链的表达，以降低或者消除异体细胞输注引起的异体排斥作用而只发挥抗肿瘤作用。目前，更多的是采用新一代基因编辑技术—CRISPR技术进行异体CAR-T细胞的制备。CRISPR技术操作简单方便、可以多靶点同时敲除(如TCR链及HLA-1等)，相对成本也低，是未来通用型CAR-T细胞的主要技术方向。

　　通用型CAR-T细胞也并非完美无缺陷，比如：1)供体隐匿性感染的安全问题;2)GVHD或者GVD的产生机制复杂，一或者两个基因的敲出并不能完全消除这种双向排斥作用;3)uCAR-T细胞库的数量、复苏和代次问题，对临床应用和治疗效果会有一定的影响。4)基因编辑时的“脱靶”效应可能引起的一系列潜在安全性问题。

　　此外，国际上进行过HLA全相合供者的异体CAR-T治疗。但是，如同全相合的骨髓移植，其合适配体的概率只有十万分之一，茫茫人海，难觅供者，重危病人实难等待。

　　许中伟教授与北大人民医院血液所黄晓军所长联合制定的“北京方案”在异体CAR-T治疗上另辟蹊径，不需要进行基因编辑，不需要细胞的冻存及复苏，只要患者有可以提供T细胞的健康的父母、儿女，或者兄弟姐妹，就可以进行CAR-T治疗而无需抽自己的血制备细胞。此外，适度的GVL的存在，也可增强杀灭肿瘤细胞的效果。

　　接受许中伟教授“北京方案”方案治疗的是一名3岁的急性淋巴细胞性白血病(ALL)患儿。这名患者当时已经做过干细胞移植，干细胞来源也是其父亲，患者骨髓移植的预后并不好，并且在术前接受了多次化疗，T细胞数量极少，自身免疫能力微弱。为了救活这名患者，许中伟教授和黄晓军所长经过细致研究制定出治疗方案，决定提取患者父亲的外周血T细胞进行了细胞制备，回输后除了CAR-T治疗本身的不良反应，还为应对移植物抗宿主反应(GVHD)做了充分及时的措施，最终获得成功，至今12个月未有复发。

　　虽然这种异体CAR-T的方式依然类似于自体，并没有满足CAR-T治疗去个体化的需求，但是这一小步也是大胆的尝试和创新。许中伟教授指出“在药物发展史上，小分子药物我们和美国的发展差距大约是90年，大分子药物我们相差了20-30年，但在类似CAR-T这样的第三种形态的基因与细胞药物上，我们有潜力追赶美国。我们和美国的研发几乎是同步的，甚至在异体CAR-T和实体瘤适应症的开发上还能更胜一筹。”

　　国内CAR-T的政策东风何时来?

　　在许中伟教授看来，中国在CAR-T开发上具有诸多优势，不缺技术，不缺资金，因为有不少在国外接受先进技术培训和研发理念的优秀科学家回国，相当于直接缩小了和西方国家的技术差距。但中国目前亟待落实的就是一套科学的细胞疗法监管体系。

　　提到这一点，我们有必要回顾一下细胞疗法在国内监管政策的变迁：

　　90年代初，国内部分医院开始了LAK、TIL细胞等免疫细胞治疗的早期探索;

　　2003年，SFDA(原CFDA)发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，首次将免疫细胞治疗列入监管范围;

　　2005年开始，SFDA停止受理细胞疗法的审批，细胞治疗监管暂停;

　　2005年底，卫生部(原卫计委)办公厅给黑龙江省厅的263号文件批示：如肿瘤免疫复苏疗法的体外细胞培养这类移植免疫技术属于临床技术，卫生部开始着手细胞治疗的部分监管;

　　2009年，卫生部印发《医疗技术临床应用管理办法》，自体免疫细胞治疗技术被列为首批允许临床应用的第三类医疗技术，细胞治疗监管似乎有了规章可依，只是换了一个部门;

　　2015年，魏则西事件发生;

　　2015年5月，卫计委取消第三类技术准入审批，叫停细胞治疗在临床上的应用，规定细胞治疗只能用于临床研究;

　　2016年12月，CFDA发出《细胞制品研究与评价技术指导原则》 (征求意见稿)，指出提及“范围”内细胞制品遵从药品的管理规范，监管权力从趋势上看也是再度回归CFDA。

　　由于这种监管政策上的不连续性和不确定性，CAR-T疗法在国内才一直存在“是按药品归药监局管还是按技术归卫计委管”的争论。

　　我们也可以看一下FDA是如何对细胞制品进行监管的。美国FDA目前对细胞制品施行的是基于风险的分层管理模式：按照干扰最小化(minimally manipulated)和作用同源性(homologous use)两个基本原则，将细胞制品分为高危和低危两大类。根据美国公共卫生服务法(PHS)，高危组按照第351条进行监管，此时细胞制品即是药品，需要申请IND;低危组是符合制备过程干预最小化、仅同源性使用等条件的细胞制品，按照第361条进行监管，无需进行IND申请。PHS 351制品由 FDA生物制品评估研究中心(CBER)统一负责审批， PHS 361制品可以在医院直接进行临床应用。CAR-T治疗属于高危组，由CBER受理审批。

　　组织上，CBER下设细胞、组织与基因治疗办公室，该办公室由人类组织管理、临床评估与药理、细胞与基因治疗三个部门组成，其中的细胞与基因治疗部门负责接收细胞治疗产品的审批与准入，快速审批程序时间为6 ~ 10个月。

　　法规之外，FDA不断和细胞治疗领域的企业、研究机构沟通，据此制定出多达15项以上有关细胞治疗的指南和规范。这些指南在产品研发和质量控制上具有指导意义，也为专家评估提供了参考。

　　“即使监管体系最为先进完善的FDA，也是在摸索中建立了细胞疗法的科学监管路径。从法规到行业指南不同层次的框架，专职专责的工作小组、分级分类管理模式，构成了一个比较完整的监管体系。我们可以借鉴美国的先进经验，结合国内的情况，建立属于我们自己的一套“双轨制”政策，既利于基因-细胞药物的安全、健康发展，又利于广大患者及时受惠于最新的科技成果”，许中伟教授建议道。

　　CAR-T虽然是一种全新的药物形态，但国内的CAR-T企业早已蓄势待发，一旦法规政策与审批路径变得清晰起来，中国离第一个CAR-T产品上市也不会太远了。