从标准化、规模化、产业化谈细胞治疗

　　1、什么是细胞治疗?

　　细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内，新输入的细胞可以替代受损细胞、或者具有更强的免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。细胞治疗在治疗癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆症等方面显示出越来越高的应用价值。一般来讲，细胞治疗包括肿瘤细胞免疫治疗，以及干细胞治疗两大类。细胞治疗的细胞来源有两种，一种来源于患者自身，另一种来源于同种异体组织。

　　2、细胞治疗的监管

　　国际上细胞治疗技术是按照药品管理，必须严格进行一、二、三期临床试验。在我国，细胞治疗技术目前按照医疗技术进行管理，魏则西事件之后国家卫计委重申了关于规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作的重要性，此举规范了临床应用，但是与国外相比，国内监管力度不够且对细胞治疗的明确的监管文件均为指南、原则等形式，还没有上升到法律层面。

　　3、药品or技术的辩证

　　药品关乎人类的生命与健康，自人类步入现代化进程，药品的生产进入了工业化，药品的本质实际上是一类工业化产品，工业化的产品才能做到产品标准化，工业化的产品才能做到产品规模化，标准化与规模化生产的药品才能满足人类维护生命与健康的要求。

　　药品标准化，所有生产出来的药品都是一致的，每个人所用药品一样，每次使用的药品是一样的，这种标准化药品可以获得最佳秩序和社会效益。因为药品能标准化，所以药品就能进行规模化生产，因为规模化生产就是对标准化的不断重复实施。药品的生产是通过机器，是通过生产线，在人的控制下进行的生产。药品的生产原料、生产工艺是标准化的，生产线的机器在参数标准化的条件下生产，人更多起监控的作用，而尽量减少了人的直接操作。因为人的操作有差异化，不同人操作有差异化，同一个人不同操作时候也存在差异化，而机器的操作不会存在差异化。

　　药品能标准化，其本质在于药品各项参数可以具体量化，药品的成分、含量、比例、大小、效果、有效期……..药品的这些数据都能通过直关的数据进行量化并固化，不会出现模棱两可的局面。

　　技术或者说医疗技术，按定义是指医疗机构及其医务人员以诊断和治疗疾病为目的，对疾病作出判断和消除疾病、缓解病情、减轻痛苦、改善功能、延长生命、帮助患者恢复健康而采取的诊断、治疗措施。医疗技术其本质还是人对人进行的判断与操作，不同的医务人员，不同的患者，对同种疾病做出的判断与操作并不会完全一致。

　　4、细胞产业的缺陷

　　什么是细胞?细胞是组成生命体的最基本单位。虽然细胞是最基本的单位，但并不意味着每个人的细胞都是一样的，相反，每个人的细胞存在巨大差异，不同人的细胞的差异可以类比为人与人之间的差异，没有两个完全相同的人。细胞与细胞制剂存在的彼此之间巨大的差异，是细胞产业最大的缺陷所在。

　　最终产品存在差异，不能标准化统一，甚至不能很好量化的产品，其最终效果也就不能很好量化及标准化，这样的产品，不是工业化规模化的产品，这样的产品就类似传统手工业产品，生产这样产品的场所就类似小作坊，这样的产品成本因为不能规模化工业化必然高昂，因为规模小，同等规模条件下，需要的从业机构就多，从业机构多，就更难以标准化统一。如果这个产品还是关乎人类生命与健康的药品，那么必然存在监管困难，监管部门很难监管并批准这样的产品成为药品。

　　细胞产业在能做到监管部门能接受的标准化规模化程度之前，不论这个监管部门是谁，都不好监管与批准。仅就细胞产业而言，我认为卫计委与国家食药监的权限不明并不是造成细胞产业监管乱象的本质原因，其本质原因还是在于细胞产业本身的标准化规模化缺陷，试问细胞产业如果能做到如同其他工业产品那般的标准化与规模化，还会存在监管困难及监管部门权限不明的现象吗。

　　5、细胞产业之标准化困局

　　肿瘤细胞免疫治疗从原料的获取阶段就不能标准化，每个病人的细胞治疗原料都是其自身血液白细胞，每个病人的病情及身体状况不一，所采集的白细胞生长数量及杀伤活性不一，不能达到标准统一，每个病人的细胞都是独立的一批细胞产品，因为不能标准化原料、制备过程、产品指标，所以不能进行规范化、工业化、规模化生产制备。每一个肿瘤细胞免疫治疗实验室随硬件环境达到GMP级别，可实质上更像是细胞制备作坊，人数从数人到十数人不等，不能真正达到工业化药厂的分工协作标准。

　　以脐带间充质干细胞为例的干细胞治疗，其原料为脐带，一根脐带制备的细胞可以供多人使用，其在标准化的道路上比肿瘤细胞免疫治疗更进一步，原料能一定程度上达到标准化。但是根据间充质干细胞的鉴定标准，即同时满足①贴壁生长，②细胞表面表达CD105、CD73和CD90(≥95%，流式仪检测)，不表达CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19、HLA-DR(≤2%，流式仪检测)，③能分化为成骨细胞、脂肪细胞、成软骨细胞。标准1可以量化及标准化，但是标准2、3却不能很好地量化及标准化。这就造成了以脐带间充质干细胞为代表的干细胞治疗，亦存在标准化困难的问题。

　　6、细胞产业之规模化困局

　　目前的细胞治疗产业，其生产模式依靠技术人员，在万级洁净实验室里，在百级洁净工作台中操作，细胞在二氧化碳培养箱中培养，在离心机中进行离心分离，通过倒置显微镜进行观察，药品试剂存放在药品冷藏柜中，所有的这些设备都是独立个体的传统生物实验室所用设备，通过人的操作将这些设备衔接起来。所有的这些操作都依靠技术人员的双手、双眼、大脑。

　　这样的生产模式规模小，类似作坊式生产，如果有规模大的，其实质也就是N个小作坊的集合体。因为规模小，所用仪器为实验室用仪器设备，所用试剂很多也为科研试剂，还存在效率低成本高的困局。

　　7、自体细胞 or 异体细胞

　　细胞治疗的细胞来源有两种，一种来源于患者自身，另一种来源于同种异体组织。

　　自体细胞治疗，因为从原料获取阶段就不能标准化，且其细胞仅施用于患者自身，按上文的观点，其本质上实质是医疗技术。自体细胞治疗作为医疗技术，其困局主要在于规模化困局，因为是个性化自体治疗，所以每个人的细胞都是一批细胞，只能单人制备，不能规模化生产，仍采用现有制备模式，存在规模小、辐射区域小、效率低、成本高的问题。因为规模小，所以辐射区域小，而人类对生命与健康的维护需求是相同的，所以此种模式下，各省各市各医院都有天然的动力与压力去搞自体细胞治疗。而又因为此种模式效率低、成本高，收费自然价格高，且又因为疗效不是很确切，所以造成目前的自体免疫细胞治疗市场乱象。

　　异体细胞治疗，细胞来源于同种异体。以肿瘤细胞免疫治疗为例，其细胞来源可以来自脐带血，更大规模的细胞来源可以是血站过滤白细胞的滤盘，此滤盘血站无法再利用，是为医疗废物，一个滤盘中有400毫升血液的白细胞，若能利用起来，利用先进的培养技术与规模化培养，一个滤盘的细胞可以供很多人使用，一定程度上解决标准化与规模化的困局。以脐带间充质干细胞治疗为例，其细胞来源为脐带，一根脐带制备的细胞可以供多人使用，若能规模化培养，虽然其质量标准不能很好地量化，但规模化产品本身就自带一定程度的标准化属性。细胞治疗的规模化培养制备可以反过来有助于标准化的实现。异体细胞治疗解决标准化、规模化困局，就自带药品属性。

　　8、细胞产业之规模化培养生产线

　　细胞产业，作为一项产业，其破局之路应该不在于细胞治疗本身的技术有多先进，再先进的技术，如果不能规模量产，就只能待在实验室里，成为科学家的研究对象，而不能成为药品进入广大患者体内。采用异体细胞为原料的异体细胞治疗若实现规模化培养制备，就可实现规模化产品本身自带的标准化属性，在此种情况下，规模化与标准化可以互相促进。

　　目前的细胞标准化进步不易，但是规模化进步应该比较容易实现。目前的模式是几个人+几台独立实验室设备的实验室小规模制备模式，如果能建立一条生产线般的细胞培养制备生产线，所有设备尽量互联互通，集成各种传感器与自动化开关，尽量实现智能化与自动化，培养容积要具有规模化，尽量做到细胞原料和试剂从左边进入，最右边就能自动出来完整的细胞制剂。

　　这条生产线，最开始应该有两部分。一部分是细胞培养液配置过滤存储装置，一部分是原料细胞处理装置。然后是各级放大培养的装置，然后是液体浓缩装置，然后是细胞离心洗涤装置，然后是细胞制剂制备分装罐封装置。

　　细胞培养的成本中的大头是培养基，大规模培养细胞制品，已经不适合采用瓶装或装袋液体培养基，其成本高、效率低，已经不能被接受，采用的方式是从培养基厂家购买干粉培养基，在生产线上进行配制。大规模采购干粉培养基，厂家生产仓储运输成本大幅降低，而细胞治疗厂商因为具有大的采购规模，更具有议价能力，且干粉培养基可降低仓储及使用成本。

　　细胞培养液配制过滤存储装置不用太大，根据细胞生产能力确定，由超纯水装置+溶解搅拌装置+过滤装置+冷藏储液罐装置组成，从储液罐装置连接管道进入各培养装置。

　　原料细胞处理装置本质还是一个百级洁净工作台，但通过管道与初始培养装置连接，内部集成离心计数模块，尽量做到细胞原料进入工作台之后经过处理就通过管道进入初始培养装置。工作台内集成智能摄像头，各功能模块亦可自动记录上传各项处理参数。

　　各级培养装置由尺寸统一的培养框架及培养袋组成，培养框架起结构支撑，培养袋起培养容器作用，各培养装置可灵活互联互通，灵活配置。培养免疫细胞，仅使用培养袋，培养贴壁的干细胞，则使用表面有温敏细胞培养支持物的微载体。干细胞的解离通过降低培养液温度使细胞从支持物表面脱落实现，避免使用胰酶。

　　液体浓缩装置是为提高离心效率而设计，通过微孔滤膜+正压或者负压，使细胞悬液中大部分液体与细胞分离。

　　细胞离心洗涤装置可连续自动离心洗涤细胞悬液。

　　细胞制剂制备分装罐封装置自动取样计数细胞，并按设定细胞数量和体积分装罐封成细胞制剂。

　　这样的一套生产线，从细胞原料与培养试剂原料开始直到最终产品出来，各项设备互联互通，自动智能，尽量减少人的操作，能由机器代替的操作均开发相应机器去代替。

　　9、更具标准化规模化属性的天然细胞因子上清液

　　细胞因子是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应，调控免疫应答。细胞因子(cytokine，CK)是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫[1]  和适应性免疫[2]  、血细胞生成、细胞生长以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。众多细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性，形成了十分复杂的细胞因子调节网络，参与人体多种重要的生理功能。干细胞和免疫细胞在体内不能到达的地方，细胞因子因为分子小，可以很容易就达到靶组织部位。

　　从分子结构来看，细胞因子都是小分子的多肽，多数由100个左右氨基酸组成。细胞因子都是通过与靶细胞表面的细胞因子受体特异结合后才能发挥其生物学效应，这些效应包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和杀肿瘤细胞效应，促进或抑制其他细胞因子的合成，促进炎症过程，影响细胞代谢等。细胞因子的这些作用具有网络性的特点，即每种细胞因子可作用于多种细胞;每种细胞可受多种细胞因子的调节;不同细胞因子之间具有相互协同或相互制约的作用，由此构成了复杂的细胞因子免疫调节网络。

　　最近几年，基因重组的细胞因子作为一种新型的生物应答调节剂在临床应用上取得了令人瞩目的成就。例如，最早用于临床的干扰素α在治疗白血病和病毒感染中收到显著疗效。中国的干扰素a1在1991年通过新药审评，已得到较为广泛的应用。在国际上已批准生产的细胞因子药物还包括EPO、干扰素γ、GM-CSF、G-CSF、IL-2等。由于细胞因子为人体自身成分，通过调节机体生理过程和提高免疫力来治疗疾病，在低剂量即可发挥作用，因而疗效显著，副作用小是一种全新的生物疗法，将会很快获得突飞猛进的发展。基因重组的细胞因子，可以标准化、规范化、工业化、规模化，但是存在与天然结构细胞因子的结构差异，有抗原性，使用量少发挥不了作用，使用量大副作用大，使用时间长久易产生耐药性，且品种少，各种品种之间的连用合用存在科学上的困难，很多细胞因子不能注射，只能外用，其适应症有限。

　　干细胞治疗和免疫细胞治疗中很大一部分作用的产生是依靠其在体内分泌的细胞因子而起作用。回输入体内的干细胞和免疫细胞，在体内分泌多种天然结构的细胞因子，这些细胞因子虽然量比较小，但因为天然结构活性高，无抗原性且种类多，可以相互协同、直接作用于体内细胞因子网络。

　　干细胞和免疫细胞在体外培养过程中会分泌多种天然结构的细胞因子，而通过一些刺激可以提高分泌的细胞因子的含量，通过浓缩可以进一步提高细胞因子的含量，所有已经发现的细胞因子都可以通过仪器和试剂测定其含量。天然复合细胞因子据此能实现量化及标准化。

　　免疫细胞治疗，一个患者一批细胞;干细胞治疗，一根脐带一批细胞。一批细胞与另一批细胞之间不能混合而构成一批更大的细胞。但是天然复合细胞因子还可以通过混合多批细胞因子而构成更大规模的一批产品。天然复合细胞因子可以量化、标准化、规范化。

　　天然复合细胞因子因为具备标准化、规范化、工业化、规模化，在性价比上比细胞治疗高，能让更多有需求的病人享受到细胞治疗般的效果，而所付出的却是普通药品的价格。天然复合细胞因子可以在很大程度上取代细胞治疗，除了那些必须要有细胞的存在才能发挥治疗作用的病症。

　　10、技术靠科学家，产业靠生产线

　　细胞治疗产业需要的原材料包括：设备、耗材、试剂、细胞。除了细胞，设备、耗材、试剂都可以通过工业化进行生产，从而形成规模效应，以降低成本、提升效率。细胞治疗行业的上游是设备供应商、耗材供应商、试剂供应商，部分供应商能提供这三大类商品，部分能提供两类，更多的是只能提供一类商品。目前能提供的设备和耗材，都是实验室研究级产品，达不到工业化规模化应用标准，而供应商也没有从工业化规模化角度去思考细胞治疗行业需要什么样的设备和耗材，以致目前的设备都是研究级的独立个体设备，缺乏产品规模放大、设备互联互通、操作自动智能。

　　现代社会是工业化的社会，是从以手工劳动为主的小生产转变为以机器或其它现代生产工具为主的社会化大生产，是规模化标准化量产各种产品的社会，是尽量规模化标准化量产产品的社会。利用现有技术与资源，细胞治疗行业提需求，上游供应商来满足这种需求，利用各自优势，进行资源整合、系统集成，开发出适用于规模化量产细胞制品的设备、耗材、试剂。利用目前的技术，是可以开发出所需的设备(生产线)的，所欠缺的是观念创新和资源整合。任何行业或者产业的发展都离不开上游供应商，上游供应商的技术与观念突破，能直接带来下游行业的效率提升、成本降低。

　　上游供应商促进细胞治疗行业工业化规模化发展，使细胞制品能标准化量产，能效率提升，能成本降低，才能满足人类对细胞制品的需求。

　　生产线的设备投入高于现有模式的设备投入，其规模与效率所形成的产能所需要的市场营销能力，可以提高行业门槛，淘汰落后弱小产能，促进资源的集中高效使用。

　　细胞治疗技术靠科学家，细胞治疗产业靠生产线!