首款口服靶向药中国上市 李香山终于有了新选择

　　黑色素瘤真的无药可治吗?然而，现实就是这么残酷。彼时，黑色素瘤只能依靠手术和化疗，一旦癌症发生转移，则几乎无药可救。

　　近日，罗氏制药首款针对黑色素瘤的口服靶向药在中国正式上市。除了关注这款药品对患者带来的影响之外，结合财报等综合信息，罗氏在精准医疗、新药研发方面的动作值得长期关注。这款药得以提早两年进入市场，也和CFDA大刀阔斧的改革不无关系。至于这款药的市场前景如何，也许时间才是最好的答案。

　　“这叫黑色素瘤，不治之症，全世界都那它没辙，这要是得了只能等死，无药可医。”——李香山

　　想必大家还记得名噪一时的《非诚勿扰2》(2010年上映)，孙红雷扮演患有黑色素瘤的李香山最后选择了有尊严的死亡。这部电影也将黑色素瘤的认识和争议推向了一个热潮：黑色素瘤真的无药可治吗?然而，现实就是这么残酷。彼时，黑色素瘤只能依靠手术和化疗，一旦癌症发生转移，则几乎无药可救。

　　根据NIH提供的资料，2007~2013年，如黑色素瘤得以早发现，手术后的五年生存率可达到91.7%，而如果黑色素瘤已发生转移，患者五年生存率只有17%。

　　但是如果放在今日，李香山可能不至于选择放弃。

　　2017年7月29日，上海罗氏制药有限公司宣布，全球首个用于治疗BRAFV600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤的靶向新药佐博伏(维莫非尼，Vemurafenib)在中国正式上市，标志着中国黑色素治疗进入了靶向治疗时代。

　　虽然比美国上市晚了六年，但这款口服靶向药依然比预计时间提早两年上市。据了解，它是目前国内首个且唯一获得上市批准的高选择性BRAF抑制剂。

　　早在2016年3月，佐博伏被纳入第八批药品优先评审名录。2017年3月底，佐博伏获得CFDA加速批准。

　　?数据来源：药品评审中心

　　到底什么是“BRAFV600”突变阳性?这款药的临床意义究竟在哪里?弄清楚这个问题恐怕要首先科普一下黑色素瘤。

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　　中国患者的黑色素瘤更易转移

　　黑色素瘤令人毛骨悚然。它是一种恶性肿瘤，也是一种罕见病，却被称为恐怖的“癌中之王”。

　　黑色素瘤高发年龄在40-55岁之间，基因突变是导致黑色素瘤的元凶：遗传、生活习惯改变、过度暴晒、工业污染、甚至外伤，只要DNA损伤等都有可能导致基因突变，诱发黑色素瘤。

　　资料显示，中国每10万人当中就有0.6个人患有黑色素瘤。虽然黑色素瘤通常发于白种人，但是对中国来说，黑色素瘤发病率也呈上升趋势。

　　不同的是，西方人黑色素瘤主要分布在皮肤浅表(称为“皮肤型”)，而中国约50%的黑色素瘤分布于四肢末端的皮肤，如足、手和甲下等位置(称为“肢端型”)，更容易发生移行转移。另外还有20%为粘膜型，主要发生在消化道、鼻腔、鼻旁窦、泌尿系统粘膜，恶性程度较皮肤型黑色素瘤更高，预后较差，而白种人这种类型不到1%。

　　黑色素瘤中常见的突变基因是“BRAF”突变。“BRAF突变后，它就像疯狂奔驰的动车车头，细胞分裂根本停不下来。”北京大学肿瘤医院副院长、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)黑色素瘤专家委员会主任委员郭军教授表示如此形容，他同时也领衔主导了佐博伏在中国的一期临床试验。

　　据了解，“BRAF”突变又分为几种类型。资料显示，国外黑色素瘤患者中，52%的患者BRAF突变，其中74.6%的患者为V600E突变，仅10.8%为V600K突变。

　　而中国25.5%的患者BRAF突变。其中，89.1%的患者为V600E突变，仅2.7%为V600K突变。这类型患者的肿瘤进展速度远比没有突变的患者快得多，且容易发生多发皮下移行转移和脑转移。而一旦出现转移后的BRAF突变的患者，平均生存期仅有3-4个月。

　　而这款用于口服的靶向药佐博伏针对的就是“BRAFV600”突变导致的不可切除或转移的黑色素瘤，“如果说BRAF像不可控制的火车头，那么这款药就像一枚***，精准地毁灭癌细胞突变的第一步。”郭军说。

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　　两个对比数字：7%和57%

　　而在佐博伏上市前，黑色素瘤的治疗手段除了手术之外，仅有化疗。

　　郭军还非常清晰地记得2011年8月佐博伏在美国上市的情形，“作为搞了一辈子黑色素瘤的医生来说，这是让人掉眼泪的事儿。过去很长一段时间，有人问我说得了黑素瘤怎么办，我就说：除了手术还是手术。”

　　他回忆说：“在这款药在美国上市前，也就是在2009年举行的ASCO大会上，有一个关于治疗黑色素瘤的报告，这个报告吸引了几乎所有专家去听，会场坐了有1万人左右。报告者分享了一个振奋人心的消息：一款新药的一期临床实验结果显示，它对BRAFV600基因突变黑色素瘤患者的有效率达到百分之五十多。当时，所有人都震撼了。而一旦药物起效之后，维持患者的生存的时间超过6个月。报告做完后，全体参会专家自动站起来鼓掌，整整持续了5分钟。所有人都哭了，也包括我。而这个药就是现在的维莫非尼。”

　　传统化疗和此款口服靶向药的效率差别巨大。

　　郭军告诉健康点，“当BRAF突变的黑色素瘤患者发生转移后，基本没有有效的治疗药物。除了手术外，传统的治疗方法主要依赖化疗，但化疗对于这部分患者有效率不足7%，无进展生存只有一个半月不到。与治疗BRAF突变黑色素瘤的传统药物达卡巴嗪相比，佐博伏的起效时间缩短约一半。”

　　现在，佐博伏有效率如何?罗氏方面提供的资料称，佐博伏3期临床试验(BRIM-3试验)显示，该药用于具有BRAFV600突变的转移黑色素瘤患者，起效迅速，有效率高达57%，中位总生存时间(OS)为13.6个月，中位无进展生存时间(PFS)达到6.9个月。

　　目前，这款药已经被列入《中国黑色素瘤诊治指南(2017版)》，根据指南的要求，不能手术切除的远处转移性的黑色素瘤应行基因检测，BRAFV600基因突变患者推荐BRAF抑制剂，佐博伏是1类推荐药物。

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　　受益于CFDA新药审批提速

　　上海罗氏制药有限公司总经理周虹在接受健康点专访时表示，佐博伏能够提前两年在中国上市，和CDFA加速新药审批的政策密切相关。

　　健康点整理发现，截至7月11日，2017年中国109种优先评审的药品中，有48款药品属于新药上市的范畴。

　　而事实上，CFDA也大刀阔斧在新药审批上进行改革。而药审中心2017年上半年的总结显示，“2017年是解决审评积压的决战之年”。截至2017年7月4日，该中心新承办注册申请1859件，完成审评注册申请6065件，完成审评送局/受理与举报中心的注册申请3863件。

　　更重要的是，2017年CFDA在五月份连续发重磅文件，鼓励新药和医疗器械加快上市。

　　2017年5月11日至12日，CFDA连续发布了四项有关医药、医疗器械行业政策的征求意见稿，分别为《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》(“52号公告”)、《关于鼓励药品医疗器械行业创新改革临床试验管理的相关政策》(“53号公告”)、《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》(“54号公告”)和《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策》(“55号公告”)。这被认为是CFDA深化审评审批制度改革的一组重磅文件。

　　此外，近两年来，中国CFDA加速了新药审批，根据2016年度药品评审报告，当年一共分12批进行了193件注册申请优先评审程序，其中：专利药到期16件[专利药到期前3年的临床试验申请和专利药到期前1年的药品生产申请]，罕见病用药8件，临床急需、市场短缺药5件，具有明显临床价值的新药85件，首仿药43件，儿童用药17件，同步申报19件[指申请人同步在美国、欧盟申请并获得药物临床试验的新药临床试验申请，也指在中国境内用同一种生产线生产，并在美国、欧盟药品评审机构同步申请上市且通过了其现场检查的药品注册申请]。

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　　这款“小众药”的市场前景如何?

　　不过，由于黑色素瘤患者从绝对数量看并不多，因此有声音认为佐博伏依旧是一款“小众药”，市场前景有限。

　　对此，周虹认为：“罗氏的使命是：先患者之需而行。这里有两层意思，一层是患者为先，一层是科学为先。虽然黑色素瘤患者人数少，但这并不意味着就应该放弃努力，假如发生这样的事情，我们会真的很过意不去;对于类似的创新药，罗氏在全球都是积极推动的。”

　　虽然周虹的回应颇为“高屋建瓴”，但市场究竟如何，时间才是最好的答案。“希望这款药早一日也能进入医保目录，让患者不用等太久。”她告诉健康点。

　　不过，罗氏极为重视新药研发，这也是事实。根据米内网的统计，2016年，在全球制药企业十强年报，罗氏、强生、诺华的研发投入最高，但唯有罗氏的研发投入则超过百亿美元。

　　?2016年全球制药企业十强研发投入排行(数据来源：米内网;单位：亿美元)

　　值得注意的是，这款黑色素瘤口服抗癌药也是罗氏制药进军精准医疗和新药研发的缩影之一。据了解，罗氏制药旗下还有一款针对黑色素瘤的免疫治疗药物PD-L1。2016年11月，有消息称，该药品已经进入关键的临床试验三期。

　　近年来，罗氏也大量“扫荡”肿瘤创新企业，特别是精准医疗和大数据方面。2015年1月，罗氏入股FoundationMedicine公司，获得其65%的股份，而这家公司自从成立以来就致力于开发肿瘤的基因检测技术，此外罗氏还于2016年领投了肿瘤大数据创业公司FlatironHealth。