综合临床测序项目表明晚期癌症精准医疗大有前景

　　在一项新的研究中，来自美国密歇根大学、斯隆凯特林癌症纪念中心和霍华德-休斯医学研究所的研究人员发现，平均而言，转移性癌症具有的基因突变比在早期阶段的肿瘤中观察到的更多。相关研究结果于2017年8月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Integrative clinical genomics of metastatic cancer”。

　　这意味着为了使得精准医疗在癌症治疗中成为现实，你需要一种实时的综合方法来详细地研究转移性肿瘤和转移步骤。这种详细程度是最为常见的测试方法所不能够达到的。

　　作为对晚期癌症的基因特征和分子特征开展的最大规模和最为综合的研究之一，这些研究人员对500名转移性癌症患者的DNA和RNA进行测序。

　　这项研究的独特之处在于：(1)研究人员获得大多数患者的新鲜活组织，而且是从转移性肿瘤而不是从原发性肿瘤中提取样品;(2)他们对DNA和RNA进行测序;(3)他们对癌变组织的DNA与患者正常组织的DNA进行比较。

　　论文通信作者、密歇根大学转化病理学中心主任Arul Chinnaiyan博士说，“这种方法比大多数商业上获得的临床测序方法更加全面。我们的结果表明这种更加详细的方法在多种水平上都具有价值。”

　　这些数据反映了首批参与密歇根肿瘤学测序项目(Michigan oncology Sequencing Program)的500名实体瘤患者。密歇根肿瘤学测序项目开始于2010年，对转移性癌症和正常组织的DNA和RNA进行测序以便鉴定出可能有助促进疗法开发的变化。该项目包括一个精准医疗肿瘤委员会，在这个委员会中，专家们讨论每个病例。Mi-ONCOSEQ是给癌症患者提供的首批综合临床测序项目之一。

　　这些患者涉及30多种癌症，并且肿瘤转移到22种不同的器官。尽管Mi-ONCOSEQ也适用于血癌患者和儿童患者，但是在这项新的研究中，它仅包括成年实体瘤患者。

　　对转移性肿瘤而不是对原发性肿瘤进行活组织取样

　　这些研究人员发现相比于患者的原发性癌症，在转移性癌症中发生的突变数量和类型显著增加。他们发现几乎每个转移性癌症病例含有更多的突变。这可能反映了转移性癌症更具侵袭性：转移性癌症有更多的机会产生进一步的突变，而且旨在杀死它们的疗法会导致更多的突变。

　　Chinnaiyan说，“我们的发现强调获得转移性肿瘤的新鲜活组织样品是比较重要的。肿瘤通过进化发生转移，需要接受治疗。我们需要获得转移性肿瘤的活组织，随后给出治疗建议，而不是利用来自原发性肿瘤的组织给出这样的建议。”

　　RNA测序揭示出更多的靶标

　　另一个关键的组成部分是对RNA和DNA进行测序。这种具有更加广泛应用的方法揭示出许多分子在肿瘤微环境中发挥着作用，促进和允许癌症继续生长、扩散或躲避治疗。

　　一般而言，大多数临床测序研究仅聚焦于DNA测序。尽管DNA测序揭示出参与转移性癌症的基因变化，但是这些研究人员发现RNA测序阐明了激活致癌基因或关闭阻止癌症产生的基因的内在机制。他们的发现可能有助鉴定出潜在的治疗靶标。

　　此外，通过研究RNA，这些研究人员能够研究肿瘤微环境中的免疫细胞，这会给为何免疫疗法可能仅适合治疗一些患者但不适合治疗其他患者提供线索。

　　Chinnaiyan说，“理解免疫微环境(immune microenvironment)---浸润到肿瘤中的细胞类型和它们正在表达哪些基因----是比较重要的。它让我们了解免疫表型(immuno-phenotype)。我们猜测我们可能利用这一点协助确定哪些患者对免疫疗法作出反应。”不过，在这个领域还需开展更多的研究。

　　另一个关键发现是转移性肿瘤表现出两个相互排斥的特征之一。一种特征是高度增殖，这意味着它侵袭性地增殖。在另一种特征中，细胞通过上皮-间质转化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)丧失了分化能力。

　　Chinnaiyan说，“并不是所有转移性肿瘤都是一样的。不同的通路促进它们存在非常大的差异---是高度增殖还是发生更多的分化。这种相互排斥的性质是一项惊人的发现，这可能指导我们开发新的疗法。”

　　发现遗传性突变

　　还有一项惊人的发现是12%的转移性癌症患者携带遗传性突变。这大约是在所有癌症患者中可能期待的四倍。这些突变是通过比较肿瘤DNA和正常组织的DNA而被鉴定出的。

　　大约四分之三的这些突变与DNA修复过程相关联，而且几种现存的疗法旨在靶向这种DNA修复过程。

　　Chinnaiyan说，“在转移性癌症患者中，这种遗传性突变发生率是比较高的。一旦鉴定出这些突变，那么这些患者家庭中的其他人可能也携带这些突变，并且具有更高的癌症发生风险。”

　　在适当的情形下，家庭成员可能寻求遗传咨询或进一步的筛选。参与Mi-ONCOSEQ项目的患者接受了遗传咨询，而且如果存在遗传性突变，那么这种遗传咨询就应扩展到这些患者的家庭。

　　这些研究人员当前正在分析这首批患者的治疗结果。今年早些时候在美国临床肿瘤学会年度会议上发布的初步数据提示着在四分之三的患者当中，他们的肿瘤经测序后具有“可靶向的突变(actionable mutation)”，这意味着存在靶向这种突变的疗法。迄今为止，总共有将近2300名患者参与Mi-ONCOSEQ项目。