血友病基因疗法进展：BMN270开始三期，SPK8011显示疗效

　　新闻事件

　　今天BioMarin宣布将开始A型血友病基因疗法BMN270两个剂量的两个独立三期临床，并开始建立批量生产设施。同一天，Spark也宣布其同类药物SPK8011在两例病人显示早期疗效，VIII号因子在用药12和23周后达到11-14%。 VIII号因子抗体、自发流血、血栓等不良反应没有发生，第三个病人将开始使用双倍剂量SPK8011。今天Spark股票上扬20%，而BioMarin有小幅下滑。

　　药源解析

　　血友病是一种严重的凝血障碍遗传疾病，其中A型血友病占多数，每5000新生儿有一例。这类病人先天缺少结合IXa和X因子的VIII号凝血因子，以前靠输血、后来有了重组VIII因子和凝血因子富集物，但都得静脉输入。罗氏的双特异抗体 Emicizumab最近在晚期临床试验中显示良好凝血疗效，这个抗体只需一周一次皮下注射，方便很多。虽然临床试验中有一名患者因直肠出血死亡，但这个产品上市应该没有问题。

　　血友病是一种遗传疾病，所以是基因疗法的理想适应症。基因疗法与传统药物改变(多数是抑制、但也有受体激动剂)已有蛋白功能不同，可以人工引入缺失蛋白，这个独特优势令基因疗法一直是个潜在的重要新药开发领域。欧洲已经上市两个基因疗法药物，但美国尚无上市药物。2012年UniQure的脂蛋白酯酶缺乏症药物Glybera成为史上最昂贵药物，单价超过百万欧元。但上市四年只卖出一支，去年已经撤市。葛兰素的ADA-SCID药物Strimvelis稍微便宜一点，今年刚卖出第一支。

　　基因改造即可以在体外也可以在体内进行，Strimvelis和蓝鸟的贫血基因疗法都属于体外改造基因疗法。CAR-T虽然不是引入缺失蛋白但因为在体外改造T细胞所以也属于这一类，诺华的tisagenlecleucel-T不久前获得FDA专家组的全票支持，有望今年上市。但是血友病基因疗法是更具挑战性的体内疗法，即直接注射到患者体内，然后病毒载体把DNA运载到细胞核内。目前这种疗法因为递送技术和安全性限制主要限于相对独立的眼部疾病和容易到达的肝脏疾病(VIII因子在肝脏合成)，当然也有人在开发SMA基因疗法(中枢疾病)。未来基因疗法需要向其它组织如肌肉、心脏等遗传疾病多发组织扩展。

　　BMN270使用12周和SPK8011类似，也是产生10-20%的VIII因子，但随着时间延长VIII因子会逐渐增加到接近正常值(50%以上)。超过5%已经算是轻度血友病，超过12%即有正常凝血功能，所以这两个药物潜力很大。当然这两个药物加起来才有十几人使用，观察时间也不到一年。而血友病要终生用药，因为有一些控制手段所以对严重不良反应耐受有限。BMN270的三期临床估计会招募近100患者，和Emicizumab的三期差不多，可以更精确定义疗效和安全性。基因疗法的一个重要优势是可能只需注射一次，当然如果出现毒副反应逆转也更困难。除了这两个凝血药，Spark的视网膜疾病药物Luxturna已经递交上市申请，有望年底上市。基因疗法经历30年磕磕绊绊，现在终于要登上大雅之堂。