我国药物性肝损伤流行病学研究取得新进展

  2019年初，上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任医师茅益民和原中国人民解放军第八五医院（现更名为中国人民解放军海军905医院）陈成伟教授作为共同通讯作者，在消化疾病领域顶级期刊《Gastroenterology》上发表了题为《中国大陆药物性肝损伤发生率及病因学》的研究论文。该论文是中国学者首次在世界顶级医学期刊上发表的反映中国大陆药物性肝损伤（DILI）流行病学、病因学、临床特征等整体现状的研究论文，也是国内迄今发表的最大规模的药物性肝损伤流行病学研究成果，该论文的发表标志着中国学者在该领域的研究进入国际领先水平。

  药物性肝损伤是我国临床上遇到的不明原因肝损伤的最主要原因之一，也是引起急性肝损伤最常见的病因之一，严重时能导致患者急性肝功能衰竭甚至死亡。由于药物性肝损伤缺乏特异性临床表现和诊断标记物，尤其是药物造成的慢性肝损伤发病较隐匿，所以临床上常常不能被发现或不能被确诊。

  据统计，在西方国家普通人群中，DILI的年发病率为1/10万~20/10万人。法国和冰岛DILI的年发病率分别约为13.9/10万人和19.1/10万人，美国DILI的年发病率约为2.7/10万人。

  中国药物性肝损伤多中心回顾性流行病学队列研究为期3年，共纳入308家医院的25927例DILI患者。研究展示了在中国人群中导致药物性肝损伤的主要可疑药物（包括西药、中成药、草药等）以及临床特征、治疗现状等方面的情况。研究结果显示，多数DILI病例表现为肝细胞损伤(51.39%)，其次为混合损伤(28.30%)和胆汁淤积性损伤(20.31%)。在我国，引起肝损伤的最主要药物为各类保健产品和传统中药（26.81%）、抗结核药（21.99%）、抗肿瘤药或免疫调节剂（8.34%）。研究还发现，有13%的患者为慢性药物性肝损伤，23.38%的患者在发生DILI时合并病毒性肝炎、脂肪肝等基础肝病，此类患者的肝损伤更为严重，发生肝衰竭和导致死亡的风险更大。

  尽管有44.4%的肝细胞损伤型DILI患者符合Hey’s定律，但仅有280例患者（1.08%）进展为肝衰竭，2例患者接受肝移植（0.01%），102例患者死亡（0.39%）；且72例患者（70.59%）死亡的主要原因为DILI，DILI对21例患者（20.59%）的死亡起到了促进作用，9例患者（8.82%）的死亡与DILI无关。

  若以完成DILI评估的66个中心为代表，估计在我国普通人群中，DILI的年发病率约为23.80/10万人，但该数值只是根据医院住院患者的保守估计，研究中并未包括门诊和未就医的患者，故实际的发生率应该高于这个数字。

  我国DILI发生率高于国外，一方面可能是与我国人群中的疾病谱特点有关，如结核病与肿瘤是我国高发的疾病，这也意味着有更多的患者需要接受抗结核药和抗肿瘤药治疗，而这些药物都可以使DILI的发生风险增加；另一方面可能与患者的不合理用药有关。

  西药可以引起肝损伤，公众的认知度相对较高，也比较重视，用药后会定期监测，一旦出现肝损伤，通常也会主动向医生报告。而对保健产品，人们通常会认为有益无害，中药也常常被认为无不良反应，因此，临床上一旦出现肝损伤，很少有患者主动向医生报告保健产品和中药的应用史，导致保健产品和中药引起的肝损伤被低估甚至忽略。然而，这是认识上的误区，公众应该了解这方面的信息，保健产品和中药与西药一样，也有可能引起肝损伤，提高这方面的认知有助于更好地监测、防范肝损伤的发生。

  一旦有肝损伤发生，及时停用可疑药物是治疗的关键，其次是对损伤的肝细胞膜进行修复。水飞蓟宾-磷脂复合物是临床常用的抗炎保肝治疗药物。水飞蓟宾-磷脂复合物通过与肝细胞膜蛋白结合，能够稳定肝细胞膜，保护肝酶系统；捕获肝细胞内游离的氧自由基，阻止线粒体被氧化，防止受损蛋白质氧化；抑制中性粒细胞的超氧阴离子释放，起到抗氧化的作用，可降低多种前炎症因子水平，达到抗炎效果；通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞的激活，实现抗纤维化的作用；可降低肝脏内甘油三酯（TG）含量和血清TG、总胆固醇（TCh）水平，并改善肝脏的脂肪变和气球样变。