环形RNA家族，藏着治疗红斑狼疮新靶点

  近日，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所（以下简称中科院生化所）陈玲玲研究组的一项最新发现受到免疫系统疾病领域医学界人士的关注。这项研究让几十年来无药可治的系统性红斑狼疮，显露出了被攻克的曙光。

  科技日报记者从中科院生化所了解到，该研究首次发现拥有独特结构的环形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性。细胞受病毒感染时，环形RNA被大规模“清除”，PKR得到释放并参与到抗病毒免疫，由此证明，病人体内环形RNA的“低含量”与自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮密切相关。该研究为自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路，相关论文发表于国际权威学术期刊《细胞》上。

  参与天然免疫系统调控的神秘家族

  环形RNA最新功能——参与天然免疫系统调控，是这一基础研究发现的核心突破点。近年来，随着科学技术的发展，隐身于细胞中数以万计的环形RNA逐渐浮出水面。但与已经被科学家反复深度剖析论证与人类生命活动密切相关的线形RNA相比，RNA分子家族的“新人”——环形RNA身上至今仍有许多未解之谜。

  陈玲玲研究组是我国环形RNA前沿研究领域的翘楚。经过长期研究，他们逐渐探寻到这一神秘家族的特性。陈玲玲将环形RNA调控天然免疫反应的过程总结为“生得曲折”“死得其所”“奉献的一生”。“环形RNA缓慢生成、快速降解、特殊二级结构使其成为一类调控细胞天然免疫稳态的新RNA家族。”陈玲玲表示。其实早在2017年，该课题组就发现环形RNA与人体天然免疫系统有关，其在细胞参与天然免疫应答时受限。

  揭示免疫系统调控的“黑匣子”

  人体庞大的免疫系统的调控过程一直是一个黑匣子。只有发现了人体免疫系统调控的过程，才能在此基础上研究治疗疾病的方法。中科院生化所所长刘小龙点评该研究成果时认为，陈玲玲研究组的这次研究成果是发现免疫系统精准调控非常重要的一环。

  研究组在前期研究中已经证明环形RNA生成速度缓慢。他们在近期研究环形RNA的二级结构过程中又发现，这些拥有闭环结构的环形RNA内部并不简单，而是能形成16到26个碱基对茎环结构。它们独特的“造型”能够被天然免疫因子PKR识别并结合，由此，PKR活性受到抑制，可以避免体内因PKR过度激活引起的免疫反应。

  而细胞中的核糖核酸酶RNase L则可以让PKR恢复自由身。这一类酶在细胞受病毒刺激下可以作用于环形RNA，将其“切割”降解，而缓慢的环形RNA生成速度不足以回补这些被降解的环形RNA，PKR得以释放参与细胞的抗病毒免疫过程。

  遏制红斑狼疮免疫因子过度活跃

  “环形RNA就像套在天然免疫系统这匹‘野马’上的‘缰绳’。”上海交通大学医学院附属仁济医院上海风湿病学研究所所长沈南教授打了一个比方：抗感染免疫系统在人体内就相当于一匹马，需要一根缰绳套在上面，使其在正确的轨道和方向上奔驰。“如果控制得好，就能帮助机体抵抗病原体的入侵，如果变成一匹脱了缰绳的马，在体内横冲直撞，就会对机体造成损伤。”

  利用这项最新发现，他与陈玲玲研究组合作，采集到红斑狼疮病人身上的血液样本并进行了部分实验，得出了令人欣喜的结果。他们使用技术手段让环形RNA在病人来源的免疫细胞内数量扩增，随后发现，病人细胞内过度激活“运转”的天然免疫因子PKR及其下游免疫信号通路被显著“控制”。“这一发现可能为将来阻断红斑狼疮的核心发病通路提供非常重要的治疗靶点。”沈南说。

  这些发现不仅首次揭示了环形RNA的降解途径及其特殊二级结构特征，并提示环形RNA作为之前被忽略的一类新RNA分子家族，可以通过形成双链茎环结构发挥免疫调控的新功能。它们的“缓慢生成”“快速降解”以及“形成茎环结构”的特性，使得它们在调控免疫稳态过程中扮演重要角色。