零期试验 新药研发的风向标

美国国家癌症研究所于2007年首先进行了抗肿瘤药ABT－888的零期临床试验。从批准认可到完成研究并获得了关键性的生物化学及人体药动力学数据，ABT－888零期试验只用了5个月的时间，而研究者在本试验后，不再需要进行单独给药正式Ⅰ期试验，可直接进行与其他抗癌药联合使用的Ⅰ期试验，为研究者至少节约了1年时间，也让全世界的药物研发人员看到了零期临床试验的价值。那么，零期临床试验是怎么来的呢？

十年前的研发悲剧

说起零期试验，不得不提到2006年欧洲发生的新药研发悲剧。当时德国学者研发出了代号为TGN1412的抗肿瘤新药，并责成英国同行进行Ⅰ期临床试验。尽管研究者将此前动物试验中使用的药物剂量降低到1/100，6名受试者仍然出现了严重不良反应，因此致残甚至死亡。究其原因是传统的临床研究常由动物数据推测药物在人体进行临床试验的起始剂量，但人和动物间代谢酶种类及数量、代谢途径等均不同，药物在动物体内的吸收、分布、代谢及分泌与人体有很大差异，因此，这种简单的推断往往使临床试验风险增加。尤其是大分子或生物制剂这些创新药物，即便是微小剂量，仍可在人体内引发一系列复杂反应，这与传统的小分子药物有着巨大差异。

悲剧发生后，美国食品和药物管理局于当年就颁布了“探索性新药研究”指导原则，提出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前可开展零期临床试验的概念，并取得了一系列有意义的结果。

在我国，从20世纪90年代开始，药物临床试验项目剧增，每年有800多种新药进行人体试验，涉及人群多达50万人次，这其中的风险自然需要格外重视，因此“零期试验”或许也是我们的选择之一。

零期试验是什么

零期临床试验是指活性化合物在完成临床前试验后未正式进入临床试验之前，研制者使用微剂量在少量健康志愿者或者病人（通常为6人～15人）进行的药物试验，收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据，以评估研发药物是否具有进一步开发为新药或生物制剂的可能性，并为后续临床试验提供可靠的数据和帮助。

进行零期临床试验的目的是要获得包含蛋白结合率、酶抑制率、靶点的结合率相关的人体药动学数据和药效动力学数据等，了解药物在人体组织分布特点，以便早期确定最有研发价值的先导化合物进行Ⅰ期临床试验及后续的研发。另外，尽早了解先导化合物在人体的代谢特征，对于非临床安全性研究的动物选择、提高动物试验结果的预测价值也非常有意义。

可见安全性是零期临床试验的最主要目的，同时节约研究成本也是它重要的价值所在。据统计，一个一类抗肿瘤新药从基础研究到生产上市，平均开发费用约为22亿美元，平均用时10年，其中费用及时间的70%以上用于临床研究，但是只有极少量的创新药物能够完成全部临床试验最后进入市场，如能在研究早期阶段停止问题药物的研发，就能最大限度地降低损失。比如对于一种计划用于颅内肿瘤的药物，如果在零期试验中发现，药物根本无法到达人体肿瘤局部，研发就可以及时叫停。

当然，不是所有类型的候选化合物都适合零期试验，目前国际公认零期试验主要用于恶性肿瘤新药的研发，尤其是毒性较大的抗肿瘤创新药物，可考虑进行此种探索性新药研究。

零期试验怎么做

目前，零期临床试验的研究方法主要包括微剂量研究和药理学相关剂量研究。根据美国零期临床试验的方法，我们团队也进行了多个零期探索性临床试验，出于安全性考虑和对方法学可行性的判断，首先选用了已上市的抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼作为研究药物，零期临床试验使用常规剂量的1/100 ，目的是探索和建立极低剂量下甲磺酸伊马替尼的药代动力学方法学，明确在极低剂量下该药的人体药代动力学特征，为建立“中国零期临床试验指南”提供依据。

由于是微剂量试验，因此需要有超灵敏和精确的检测手段来实现对药物及其代谢产物浓度的测定、药物与特定受体或酶的结合情况，目前应用的主要分析方法有定量分析方法、光谱仪测定法、半定量分析方法等。

本研究室目前已完成多个零期临床试验。例如在抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼零期研究结果显示，伊马替尼零期微剂量研究的药代动力学参数能够在一定程度上反映药物的分布和消除特点，而从安全性考虑，虽然伊马替尼属小分子靶向药物，不良反应相对较轻，但依然存在10%～70%的消化道反应、液体潴留、皮疹、中性粒细胞减少等常见不良反应，而本次零期微剂量研究无任何临床和实验室不良事件发生，提示零期临床试验从保护受试者角度具有特别的意义。

零期试验还不完美

零期临床研究目前尚处于起步阶段，其优势在于：试验前进行不需要扩大的毒理研究，且给药剂量很低，安全性有足够的保证，明显缩短开发时间周期，将非临床研究所需时间缩短至3～6个月；受试者数量少，给药时间短、费用低；可能带来的临床试验风险较传统的Ⅰ期试验小；可更早获得候选化合物对靶点的活性，利于更早地进行研发决策；提供早期准确的人体PK（药代动力学）数据，预测准确试验剂量，精确估计临床研究用样品，精确估计临床试验中的剂量递增；对于有毒副作用的问题新药能及时发现、及早终止。因此，零期临床研究对新型创新药物，特别是对创新抗肿瘤药物的研发有很大的帮助。

但作为新药探索性研究，零期临床试验尚存在一些问题需要进一步探讨：国内目前无零期临床试验指导原则；缺乏专业研究和设计人员；缺乏具备高灵敏度和精确性的研究设备和相关经验的测试人员；缺乏对试验方法和结果分析确认的专家学者等，这些都是我们在未来需要尽快解决的问题。（郑颖璠整理）