房颤卒中的预防性治疗迈上新台阶

北京清华长庚医院心内科主任 博士生导师 主任医师   张萍

    脑卒中是心房颤动最为严重的并发症，对于房颤患者卒中的预防性治疗一直以来都困扰着临床医生。尽管多数临床医生都清楚抗凝治疗是预防房颤患者卒中的基石，但在我国房颤治疗的真实世界中由于对华法林的顾虑和患者依从性的影响使抗凝治疗大打折扣。而随着新型口服抗凝药带给我们越来越多的惊喜和证据，拉开了我国房颤卒中预防性治疗的新篇章。

       华法林使用率全球最低房颤抗凝现实很骨感

    国人的房颤卒中预防差距究竟有多大？在2014年世界心脏病学术年会上公布的GLORIA-AF登记研究的首批数据中可见一斑。此项全球性研究预计将在大约50个国家和地区的2200个研究中心纳入多达56,000名新诊断的伴有卒中风险的非瓣膜性房颤患者，本次公布的数据源于德国、西班牙、荷兰、克罗地亚、黎巴嫩、土耳其、阿联酋、中国和埃及9个国家的共1,063名伴有中度至高度卒中风险、新诊断为房颤的患者。结果相当不乐观1：中国患者的华法林使用率最低，仅为20.3%，欧洲则最高，使用率达63.9%。此外，多数中国患者（53.7%）接受了抗血小板治疗，这一数字在欧洲则为27.1%。而最新的治疗指南已明确推荐：卒中高危的房颤患者应该接受华法林或无需频繁进行凝血监测的达比加群酯等新型口服抗凝药物治疗，而不是效果逊于上述药物的抗血小板药物治疗，如阿司匹林。
与欧美国家相比，在中国有更多房颤患者伴有潜在增高的卒中风险，原因就在于大量患者未接受治疗，或是较少使用有效的抗凝治疗药物。尽管华法林是临床证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生和患者对华法林所致出血的过度担心，影响了其在国内临床的广泛应用，这就是为什么在上述研究中中国患者仅1/5应用华法林，而这20.3%的华法林使用率也主要来自国内的大型医院。

   房颤患者的卒中发生率比无房颤者增加近5倍2，房颤相关缺血性卒中的致死率几乎是无房颤卒中的2倍3。但同时，房颤相关性卒中也是可以被预防的，服用抗凝药物能有效降低房颤患者死亡率。抗凝治疗对于这类患者的卒中预防是很关键的。目前的数据显示华法林难堪此任，临床上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。
而目前达比加群酯（150mg）是全球范围内和华法林相比能够显著降低缺血性卒中风险的新型口服抗凝药物4，是全世界第一个上市、唯一具有超过6年长期数据的新型口服抗凝药，其临床应用经验已经超过三百万患者-年，也是目前在我国唯一有房颤适应症的新型口服抗凝药。由此得到了国内外诸多指南的推荐，在预防非瓣膜性房颤患者卒中方面有望取代华法林地位。

        治疗新策略终于让理想丰满起来

    正因为如此，中国数百万房颤患者的抗凝治疗策略正在悄然变化，达比加群酯成为了最有希望代替华法林的治疗选择。2014年10月，美国食品与药品管理局（FDA）在《循环》杂志上发表了对134,000例房颤患者的医疗保险数据的分析结果5，这些新诊断的房颤患者接受达比加群酯或华法林治疗。其结论为：对于老年非瓣膜性房颤患者，与华法林相比，达比加群酯的治疗显著降低缺血性脑卒中和颅内出血风险，并有显著的生存获益，但同时发现胃肠道大出血风险会有所增加。FDA此项来源于真实世界的研究证据确认了这一抗凝新策略的地位，也再次确认了使达比加群酯在全球百余国家获得用于房颤患者预防脑卒中上市许可的RE-LY研究的发现。

   分析的详细结果显示5：与华法林组相比，达比加群酯组因血栓引起的缺血性脑卒中减少20%，颅内出血发生率降低3倍，具有更低的死亡率（较华法林组减少14%），大出血以及急性心肌梗死发生率无差异。据此，美国FDA指出：“当依照指导使用时，达比加群酯可提供重要的健康获益。”。

   尽管国内目前缺乏类似的达比加群酯的真实世界抗凝效果研究，不过考虑到在临床试验中，对照组都是使用华法林控制良好的房颤患者，而结合华法林在国内仅1/5的使用率，可以想象在中国的患者中，华法林的真实抗凝效果不会太乐观。而达比加群酯无需监测、安全阈值高、抗凝效果确切，所以在真实世界应用中，中国患者的受益完全可以预期。

    为此，由胡大一教授、马长生教授等国内知名心血管病专家于2014年初撰写发表了《达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议》6，提供了适合国情的实用临床指导方案，有助于医生及时、正确、规范使用达比加群酯，改善房颤患者的远期预后。《建议》6明确指出，达比加群酯可用于CHADS2评分≥1分的非瓣膜病房颤患者的卒中和全身性栓塞的预防。并引述RE-LY研究7,8（该研究有541例患者来自中国）结果强调，达比加群酯较控制良好的华法林组相比，150毫克组的卒中/全身性栓塞风险显著降低35％，缺血性卒中、颅内出血和危及生命出血的风险也显著降低，大出血风险相当。

        新策略怎样节约医疗资源

    在真实世界的应用，新治疗策略的抗凝效果及安全性并非唯一指标，还需要做一些卫生经济学的评估，帮助医生与患者更好地认知其价值所在。如一项来自中国台湾的药物经济学研究显示：达比加群酯成本效益更佳，显著减少房颤患者负担。

    眼下还缺乏达比加群酯在内地的卫生经济学数据，但是可以做一些理论上的推导：华法林治疗与监测消耗了大量的卫生人力和资源，以及高昂的时间成本，同时对于患者及家庭也是沉重的负担，这些直接与间接的社会资源耗用都相应推高了抗凝治疗的成本；而且由于治疗达标率很低，患者受益并不明显，上述这些投入很可能最终沦为无效耗用；另外，新型口服抗凝药不像华法林需要定期到医院测量INR，不需要专业医生时常调整治疗剂量，对于整个社会的成本是大为节约的，也符合卫生经济学原则，未来如果纳入医保可能会更有助于发挥这种优势，降低患者负担。

    另外，达比加群酯有110毫克和150毫克两种剂量。担心抗凝可能引发出血风险的传统顾虑往往倾向于选择低剂量的用药，但事实上研究已经确认，在150毫克剂量下，达比加群酯与华法林相比，依然显示出良好的耐受性与理想的抗凝效果，并有助于增进患者的依从性，使有效治疗延续下去，在真实世界中的选择也许更有助于改善抗凝治疗效果和患者的整体健康水平。

参考文献
1.Huisman M.V. et al.Results of the 1st Phase of the International GLORIA-AF Registry Program: Regional Treatment Differences Before the Era of Novel Anticoagulants. Oral Presentation on Wednesday May 2014 at the World Heart Federation’s World Congress of Cardiology Scientific Sessions 2014, Melbourne, Australia.
2.Wolf PA, Abbott RD, KannelWB. Atrialfibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22(8):983-8.
3.房颤导致的缺血性卒中疾病负担研究.ISPOR, 2012,USA-Washingtond, D.C
4.EzekowitzMD et al. Am Heart J 2009
5.Graham J. et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly medicare patients treated with dabigatran or warfarin for non-valvular atrial fibrillation. Circulation. 2014. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012061 Published online October 30, 2014.
6.中华心血管病杂,2014; 42(3) :188-192
7.Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–1151.
8.Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1875–1876
9.Hijazi Z, et al. Circulation. 2014; 129(9): 961-970