生物制药为何那么牛？

　　当制药行业以7%的平均速度发展时，生物药物却以22%的速度大步向前。2013，多达907种生物制药产品在美研发，而销售额排名前十的药物中，它们已占据六席。生物制药到底是什么，它究竟会给我们带来什么帮助呢？

　　生物制药 近30年医药领域大热门

　　1982年的秋天，美国食品药品监督管理局（FDA）批准人类历史上第一个基因工程药物胰岛素上市，由此生物制药登上了历史舞台。经过短短的30多年，至今已有百种生物药物被批准上市，用于治疗肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病以及各种传染病等。

　　生物制药最大的特点是能充分运用生物现有的这部精良机器。在生产上，利用它们的高效能，提高生产效率，比如1982年的胰岛素，就是运用大肠杆菌的基因工程表达取代原先效率极低的在动物脏器中提取分离。在治疗上，也具有传统化学药物无法实现的功能，比如抗体药物，它们可以特异地识别体内的肿瘤或者病毒，进行精确攻击。生物制药的高效性也很突出。2014年2月在西非爆发埃博拉疫情后，美国ZMapp生物技术公司研发的生物药物单克隆抗体，注射入两名患者体内，1小时后便出现了好转，现如今已治愈。

　　基于这些原因，2010年《国务院关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定》将生物产业列为我国七大战略性新兴产业之一。生物制药因此也成为医药产业最前沿的领域。

　　生物药物仍有诸多缺陷待弥补

　　众所周知，人类还远未了解生命的奥秘，因而以其为基础的生物制药自然也存在着不少缺陷。最主要的集中在三个地方：1.寿命短，这是生物药物最大的一个特征，如胰岛素、生长激素在人体内半衰期只有几十分钟左右，两三个小时便在人体内清除殆尽。2.效价低，由于结构复杂、体积庞大，生物药物容易被人体的免疫系统识别，从而针对它们产生抗体，令药物失效。3.给药途径单一，因生物药进入胃部就会被消化系统消化破坏，因而它们通常需要依靠注射给药。

　　生物药物的本质都是蛋白质，因而是可以被人工修饰的。1977年，高聚物聚乙二醇（PEG）首次开拓性地修饰在蛋白质药物腺苷脱氨酶上，就好像为蛋白质编织了一件衣服，帮它们躲避机体免疫系统的识别，抵抗机体内酶类的降解，延长了它们在体内的寿命近4倍。目前，PEG化已成为非常成熟的一种常规技能，患者可从原来的每日注射，变成每周甚至每月注射一次。

　　不过，当科学家们想要进一步升级PEG这种技术的时候，却发现构成蛋白质的20种氨基酸中，PEG通过哪个氨基酸与蛋白质连接、连接几个并不是人为能够控制的，而这些不确定性在制药中就意味着难以控制质量，应用存在风险。

　　基因密码子拓展技术帮我们“过关”

　　为突破生物制药的上述难题，我们课题组利用基因密码子拓展技术，摆脱天然20种氨基酸限制，将人工合成的非天然氨基酸作为生物合成蛋白质的原料，通过生物正交的、快速反应的“点击化学”偶联，成功将PEG与蛋白质定点均一偶联，突破了PEG化质量控制难的难点。简而言之，我们在蛋白质20种氨基酸之外，人为制造了第21种非天然氨基酸，并由它专门负责与PEG的连接，由此大大降低了以往生物药分离纯化的步骤，真正获得单一药物，使PEG化的质量控制成为可能，减小了患者的使用风险。这个药物制备方法也被称为基因密码子拓展技术。利用基因密码子拓展技术，我们为生长激素、干扰素和一些抗体药物都定点插入了非天然氨基酸，减少了PEG对蛋白质天然构象的干扰。

　　通过生物药物ADC（单抗-药物偶联物）治疗肿瘤是生物制药的重点发展方向。ADC由两部分组成：单抗蛋白质分子作为能够发现目标的载体或“弹体”，小分子药物作为摧毁目标的“弹头”，两者用技术手段结合就是治疗肿瘤的“导弹”。进入21世纪，生物技术的开发成熟，全人源化的抗体，以及强效细胞毒装载物相继被开发成功，掀起了研发ADC的热浪。目前，有约80个ADC药物处于研发阶段，截止2013年11月，已有35个进入临床试验阶段。

　　生物技术发展至今天，我们已经可以创造出新的物种、新的机制，让生命为我们所用。而对于与生命科学最相关的生物医药行业，这将是一个不平凡的世纪。