肝癌转移机制研究获进展

本报讯 （特约记者朱 凡）近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科彭承宏、沈柏用、邱伟华研究团队，在《癌症研究》杂志上在线发表了题为“肝细胞性肝癌中纤维母细胞生长因子受体3剪接突变的表型和信号传导研究”的学术论文。该研究阐明了肝癌中纤维母细胞生长因子受体3（FGFR3）剪接突变对肝癌生物学行为调控的分子机制。

目前，肝癌发生发展的确切机制尚不明确，传统的AFP诊断肝癌的特异性和敏感性一般，以索拉菲尼为骨干药物的靶向治疗也获益有限。近年来，瑞金医院普外科团队发现，原发性肝癌中存在FGFR3的特异性异常高表达，其表达程度和肝癌的恶性密切相关，然而表达异常的具体分子机制和调控网络至今尚未明确。

在彭承宏和沈柏用的指导下，普外科邱伟华对肝癌中FGFR3剪接变异的分子机制进行了深入研究。研究结果提示，在中国人群肝癌中存在一定比例的FGFR3第7-9外显子剪接突变，突变后的FGFR3与配体结合力明显高于野生型FGFR3，导致FGFR3出现独立于配体的受体自激活，而且可以出现独立于配体或者低配体结合力的受体自身二聚体化和自身磷酸化。这些突变可导致FGFR3功能异常，激活ERK和PI3K/AKT/mTOR等多个下游信号通路，通过E-cadhein、Snail、Vimentin和MMP-9等效应基因促进肝癌细胞的增殖和转移。研究首次证实，肝癌中FGFR3剪接变异导致的异常信号通路激活，是促进肝癌高转移性、高侵袭性的可能因素。

此研究为FGFR3作为一种新的药物靶点治疗肝癌提供了强有力的实验依据。研究均在国内完成，具有完全独立的知识产权，并且针对原发性肝癌进行了序列性研究。今后有望进一步研究出针对肝癌的靶向药物。