大复方中药在美首进二期临床

□本报记者 崔 芳 通讯员 杨叁平□

日前，河北石家庄以岭药业股份有限公司发布公告称，该公司的美国全资子公司接到美国食品药品监督管理局（FDA）批复，该公司生产的治感冒抗流感专利中药连花清瘟胶囊，获准在美国进行二期临床研究。连花清瘟胶囊成为我国也是全球首个获得美国批准进入临床研究的大复方中药。

一直以来，成分复杂的中药都苦于难以像化学药一样说明含有什么成分以及各个成分的作用机制。单味药尚且如此，大复方又该如何跨越这一障碍？中药含有的毒性药材、毒性成分、动物药，也一直令西方药学界充满疑虑，连花清瘟胶囊又将如何跨越这一鸿沟？以中医思维为指导的中药，与西方的化学药、生物药有着截然不同的特点，中药企业与美国药审机构如何相互理解、磨合、博弈？中成药海外注册，是花钱赚吆喝的形象工程吗？此次申报工作的主要负责人、以岭药业医药研究院院长田书彦近日刚从美国返京，就接受了本报记者专访。

大复方没成大障碍

据田书彦介绍，目前获批进入欧美新药临床研究的中成药不足20种。其中，昆明圣火药业的血塞通软胶囊仅含1味药，天士力药业的复方丹参滴丸含3味药，康缘药业的桂枝茯苓胶囊含5味药，上海现代中药科技的扶正化瘀片含6味药……“此前最多也就是6味药，而连花清瘟胶囊由13味药组成。” 田书彦承认，即使在以岭药业自己的品种中，该品种也是药味较多的。

为什么选择用药味更多的连花清瘟胶囊来敲FDA的大门？田书彦解释说，这主要是出于市场方面的考虑。目前，美国市场的抗流感药物都是针对特定症状的，还没有能够综合抗流感的药物，连花清瘟胶囊针对流感多个症状的综合疗效正是美国市场最需要的。同时，连花清瘟胶囊是非处方药物，如果能进入美国市场，美国患者可以自行到药店购买，比处方药更有市场前景。此外，该品种在国内经过了10多年应用，疗效和安全性证据充足。“我们原来也考虑大复方申报起来会不会特别难，真正试了以后，发现跟想象中差别很大。” 田书彦分析，相对于明确成分、作用机制、作用靶点，美方对安全性、有效性、满足需求的重视才是第一位的。她举例，美国FDA已经考虑到中成药的成分复杂问题，因此并不要求申报企业将每种成分说明白，而是将整个中成药当成一个成分，只需要申报企业对其中几大类成分所占的百分比进行描述，如蒽醌类、黄酮类等分别占多少。

文化差异仍需磨合博弈

田书彦同时指出，相对于在大复方问题上的务实、通融，对于涉及安全性的部分，美国FDA则要求非常严格。如中医药自古讲究“以毒攻毒”，通过配伍减毒增效等，擅用毒性药材。这与看待毒性成分非黑即白的欧美药学理念有重大差异。

连花清瘟胶囊含有麻黄，其中的麻黄素就是毒性成分，但含量很低。早在2008年，美国就已禁止麻黄作为保健食品进口。虽然没有明令禁止中成药使用麻黄，但田书彦承认这确实是美方的重点关注部分，并要求后期做很多安全性试验、毒理药效试验等。“这在我们的预期内，也是让他们了解中药配伍减毒增效的途径。”

质量的稳定、可控，是FDA对于中药的另一项严格要求。田书彦介绍，以前在国内制药，原材料只有品种和品级的要求。毕竟中成药的原材料大多是药用植物，生长地区的土壤、气候、季节等自然环境以及生长年限不同，都会令药材质量有较大差异。而此次FDA则要求，将来三期临床试验时用到的药品，其原材料收获地点必须确定，甚至要运用全球定位系统精确定位。

“这方面，我们要改变自己的习惯来适应国际规范。也有些方面，我们希望他们了解和尊重中药的特点。” 田书彦介绍，如上面谈到的中药质量，作为自然界生长的植物，每一批药材不可能像化学药一样做到完全一致。对此，美方表示，不强求完全一致，只要相关指标波动控制在可接受范围（±10%）内即可。

更多的时候，中药企业和美国FDA像是合作伙伴，共同探索适合中药的审批规则。“比如，FDA提出，让我们尝试做生物效价的测定方法探讨，即找出该药对一些特异性症状的效果分析。” 田书彦坦言，“这对我们有一定难度。毕竟流感的临床表现多样化，很难找出哪个指标更有代表性、特异性等。所以，以岭药业将与国内有关呼吸系统专家进行探讨。”

再比如，以前在美国注册成功的感冒药都是针对具体症状，但连花清瘟胶囊则强调综合治疗。对此，美方一开始要求进行定性研究，要求考察病毒转阴率等。后来，在了解了中药的治疗原则和特点后，将最初流感定性检测为阴性但相关症状缓解的病例，也算作有效病例。“这是我们一开始没有想到的。可能是因为当前流感病毒变异太快，美国急需可以抗各种病毒的感冒药。由此可见，FDA对中药的兴趣和积极性。” 田书彦说。

海外注册并非形象工程

多年来，中成药在海外市场的份额一直很小，不少国内中药企业认为，不值得为这样的小市场投入大量的人力、物力、财力做新药申报。还有企业及业内人士认为，在海外申报注册中药新药，更大的目标在于国内的市场，是一种形象工程。

对此，田书彦表示，以岭药业作出这样的战略部署，首先是因为看清了中药走向世界的大趋势。这一趋势主要表现在：近期国内中药审批的一系列改革都指向全球化，要求与国际接轨。“既然如此，我们就直接到美国去试试看、学学看，岂不是更好？”