解密细胞内的穿梭巴士

　　公共交通工具在不同的目的地间往来，司机通常会在规定的时间送达乘客。在细胞内部也存在着这样一类交通工具——囊泡，它们更加智能和精准，能够将胰岛素等分子在正确的时间运送到正确的地方。这样精巧的运输系统，支撑着细胞正常的新陈代谢，确保生命的延续。

　　北京时间10月7日晚，瑞典卡罗琳医学院将2013年诺贝尔生理学或医学奖授予两位美国科学家与一位德国科学家：詹姆斯·罗斯曼、兰迪·谢克曼和托马斯·祖德霍夫。正是他们，共同揭开了细胞内部囊泡运输调控机制的神秘面纱，展示了一个基本的细胞生理过程的种种细节。这一发现有助于更清晰地认识疾病和生命。

　　洞悉“囊泡转运机制”

　　“这一基础研究成果能够获得2013年诺贝尔生理学或医学奖，对细胞生物学研究领域的科学家是极大的鼓舞。”中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所研究员鲍岚接受采访时，表达了自己和同道的喜悦之情。

　　据诺贝尔奖委员会官方网站的表述，细胞犹如繁忙而巨大的港口，将正确的货物在正确的时间运送到正确的地点是最为要紧的，囊泡就是港口的“穿梭巴士”。人们早已了解大量分子（即“乘客”）是“搭乘”囊泡在细胞内外往来，却一直不了解这辆巴士是如何确定自己的启程时间及目的地的。

　　鲍岚解释说，囊泡是由单层膜包裹的精细结构，从几十纳米到数百纳米不等。囊泡运输是细胞内部的一种基本和重要的物质运输方式。目前发现，通过囊泡运输的物质主要有两类：一类是囊泡膜上的膜蛋白和脂类等，主要用于细胞活动过程中膜成分的新陈代谢和信号传递等；另一类是囊泡的内含物，包括神经递质、激素、各种酶和细胞因子等，用于细胞内膜性细胞器之间物质的交流和实施特定的功能，或分泌到细胞外调节自身及其他细胞功能。

　　早在上世纪70年代，兰迪·谢克曼便利用酵母作为模型，开始研究其遗传学基础。在基因筛选过程中，谢克曼分离出一类异常转运机制的酵母细胞。这株酵母的“运输状况”与混乱的公共交通系统类似，囊泡都堆积在细胞的某一个角落。随后，谢克曼发现了导致这一拥堵状况的罪魁祸首——三类编码调节囊泡运输关键蛋白的基因。

　　上世纪80年代~90年代，詹姆斯·罗斯曼在哺乳动物细胞研究中发现了囊泡与“乘客”精确对接的奥秘——囊泡的膜及目的细胞器的膜上均有高度特异性的蛋白复合物，两者能够像拉链一样紧密嵌合，从而使囊泡融合到细胞膜之中，由此解决了囊泡“释放”问题，确保了“乘客”准确、及时到达。更为重要的是，回顾兰迪·谢克曼发现的控制囊泡运输的关键基因中，含有编码詹姆斯·罗斯曼教授所发现的蛋白质复合物的基因，说明囊泡运输在进化上的保守性。从低等生物（酵母）到高等生物（哺乳动物）均存在囊泡运输，说明它是生命活动的基本途径。

　　如果说罗斯曼与谢克曼的发现可以解释囊泡作为一辆“穿梭巴士”是如何准确接送“乘客”的，那么祖德霍夫的研究成果则阐明细胞运输系统在时间上的精确性，并指出“乘客”须有指令方能下车的信号问题。上世纪90年代，祖德霍夫聚焦于神经细胞中的钙离子敏感蛋白，描摹出钙离子流动的分子机制，并发现了突触囊泡感受外界信号的关键因子和关键蛋白——钙离子和钙结合蛋白，通过它们，突触小泡接受信号，快速准确地释放，完成神经信号的传递。

　　“奇妙小世界”充满挑战

　　在10月7日的《福布斯》杂志网站上，有这样的评论：“当今社会是分子生物学的全盛时期，人们都在讨论基因如何形成特定蛋白质，基因如何排序等。与分子生物学相比，看起来毫无魅力的细胞生物学是十分繁复困难的学科，而发现细胞运输系统背后的分子机制，揭示了细胞货物如何在正确的时间被运送到正确的细胞靶点，在推动细胞生物学发展上有无可比拟的作用。”

　　作为细胞生物学研究者，鲍岚说：“分子生物学和细胞生物学需要相互补充，基因编码固然神奇，但它所形成的蛋白质要在细胞内装配成各种小的功能单元，包括囊泡，最终实现功能。”

　　在鲍岚看来，细胞生物学所追求的最高境界就是，可以在活的细胞内实时看到内部是如何活动的，如何应对外部环境的变化。而要达到这样的目标，难度很大，充满了挑战。

　　北京大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系主任张宏权教授也表示赞同。“事实上，分子生物学是为了解决细胞生物学所面临的问题而诞生的，细胞仍是生命个体存在的单位，就像家庭是社会的细胞一样。因此，了解细胞是认识生命的基础。对于细胞的研究，仍是前沿科学家所追求的。”

　　谈及“细胞内部囊泡运输调控机制”未来的应用前景是什么？北京大学生命科学学院研究员张晨表示，上述研究成果是通过理解分子细胞生物学机理来解释生命的基本过程，属于非常基础的研究领域。但也正因为它是一个基本的生物学现象，因此一旦其调控或转运过程中出现缺陷，就会引发一系列疾病发生。“换句话说，正是因为对生命基本过程的认知越来越明晰，对疾病的发生发展机制才能有更深入的理解，从而推进有针对性的靶向治疗方法逐一诞生。”

　　张宏权则表示，许多人类疾病从本质上讲就是生物大分子运输错误或不能被有效运输排除掉造成的，如神经系统疾病、糖尿病及免疫系统的疾病等。针对细胞囊泡运输机制的研究为新药物的设计和研发提供了新途径，预期将有针对生物大分子运输错误的药物产生。 

　　张晨告诉记者，当前我国有越来越多从事囊泡转运研究工作的人员都曾在国际知名实验室学习工作，目前我国已经有100多个实验室正在开展与囊泡转运有关的研究，在研究内容上能够紧跟国际的研究热点，在研究能力也取得了很大进步。当前，我国对于囊泡转运机制的研究已经渗透在老年痴呆症、糖尿病等多个重大疾病研究的框架内。


　　采访手记

　　基础研究是一切创造的出发点

　　细数诺贝尔医学奖10年成绩单，基础研究有一统山河之势。张宏权说：“基础研究无疑是科学之母，是一切创造的出发点。”

　　而对于我国基础研究的现状，中国医学科学院基础医学研究所生理学系张宏冰教授却毫不讳言，基础研究在向临床转化的过程还比较薄弱。“我个人认为，目前我国临床研究与基础研究脱节比较大，由于很多基础研究领域的人员都从海外学成归来，尽管整体水平还不如美国等发达国家，但进步比较快。相反，我国临床医学研究队伍的发展相对比较缓慢，缺少从临床发现问题，带到实验室进行基础研究，最终解决问题的研究型人才。”

　　张晨曾在托马斯·祖德霍夫所在的实验室做博士后研究，2010年回国。回忆起与这位科学家共事的5年多时光，张晨能真切感受到其对细胞生物学的热爱和严谨的治学态度。

　　“可以说他是一个工作狂。一年之中，除了圣诞节，几乎每天都工作到夜里十一、二点，虽然早已身为院士，但对一些实验，他仍然亲力亲为。他特别重视数据的真实性和准确性，对于一个实验结果，他通常会用不同的人，采用电生理、细胞生物学、分子遗传学等不同的手段，从不同角度验证。”张晨说，粗略估算，实验室工作大约有一半的时间都用于从不同的角度去验证同一个科学结论。“这是很有必要的，因为科学中间毕竟有很多偶然性，做的验证越多，得到的数据就越可靠。”

　　正是在这样的工作氛围中，在托马斯·祖德霍夫实验室工作学习的、来自世界各地的科研人员都在其研究领域取得了骄人的成绩。“他让我们明白，辛苦都是有回报的。”张晨说。

　　在采访期间，也有专家表示，虽然囊泡转运机制的发现与最终指导临床实践、让患者受益还有很长的距离，但医学基础研究本身就是人类对于自身不断探索的过程，是人类进步的必需环节。其价值并不能完全依靠用其未来应用价值来衡量。事实上，诺贝尔奖一直钟情于科学领域的原创性研究，哪怕研究成果没有在《自然》、《科学》等高影响因子的杂志上发表，但只要成果本身能够引领科学的走向，推动人类社会的健康发展，就应该被承认和褒奖。毕竟，基础研究呈现的是科学之美、自然之妙。