端粒：可调试的时光机器

新闻背景：近日，美国洛克菲勒大学教授Titia de Lange因在端粒研究领域取得的杰出成就与其他科学家共同获得“生命科学突破奖”。

　　端粒既决定着染色体的稳定性和完整性，也关系到细胞的命运（癌变、衰老、长寿）。那么，端粒长度随年龄增长而缩短的现象，究竟是衰老的原因，还是衰老的结果？为何癌细胞中端粒酶活性普遍升高？人类能否破译衰老与长寿的秘诀？

　　科学“算命”：丈量端粒长度

　　端粒位于每条染色单体的两端，类似“鞋带”尾部“胶圈”，可防止染色体末端降解或融合。端粒跟染色体一样也是由DNA与蛋白质组成的核蛋白复合物，但端粒DNA中不含任何遗传密码，而是一段长度为10~15千碱基对的TTAGGG重复序列。

　　婴儿端粒长，而老人端粒短，因为岁月的流失能让端粒逐渐“磨损”。细胞每分裂一次，端粒就会缩短30~200个碱基对。当端粒消磨贻尽之日，就是人“命归黄泉”之时。

　　上述端粒长度仅就体细胞（如白细胞）而言，性细胞的端粒长度却是越老越长。

　　端粒悖论：长寿或致癌

　　端粒酶活性高，端粒就长；端粒酶活性低，端粒就短。可是，在人的体细胞中，通常检测不到端粒酶活性，只有那些繁殖活跃的干细胞、血液细胞和生殖细胞中才会有较高的端粒酶活性，而癌细胞的端粒酶活性极高。可见长寿与致癌之间存在着精确的平衡机制。

　　细胞为了防止发生癌变，只能以“牺牲”寿命为代价，也就是不能让端粒酶活性太高及端粒太长。这一现象似乎暗示，正常细胞中的端粒酶可能受负调控。原来，细胞可利用肿瘤抑制蛋白（如p53、pRb等），抑制端粒酶活性。

　　假如肿瘤抑制蛋白功能正常，那么端粒酶活性降低，端粒不断缩短，细胞正常衰老。相反，若肿瘤抑制蛋白突变，则端粒酶活性升高，端粒迅速延长，细胞发生癌变。由此看来，在肿瘤抑制基因突变导致癌症的过程中，端粒及端粒酶发挥了重要的媒介作用。

　　端粒酶转基因小鼠的启示

　　在20世纪80年代发现端粒酶之初，人们意识到端粒酶能让干细胞“永葆青春”，于是幻想通过激活端粒酶延缓衰老。然而，时过境迁，人们逐渐回到现实，让端粒酶既防癌又长寿，如同“鱼”和“熊掌”——不可兼得。

　　可是，在无端粒酶的动物模型中，端粒酶却能逆转衰老和恢复青春。2010年，美国哈佛大学的癌症遗传学家们培育了一种可以让端粒酶基因表达“关闭”和“开放”的转基因小鼠。

　　正如所预期的那样，那些端粒酶基因被关闭的小鼠，均无生育能力，而且注定会因骨质疏松、糖尿病和神经退行性疾病而早夭。经过4-羟基他莫昔芬诱导，端粒酶基因开始表达，居然能在一个月内奇迹般“药到病除”。由此设想，端粒酶可能是治疗某些罕见端粒酶缺陷疾病的良药，它或许还能用来治愈一些常见的老年性疾病。

　　生死有“命”，有迹可循

　　年龄与性别对端粒长度有明显影响。在年龄为56±11岁的被调查者中，不论性别，白细胞的端粒长度与年龄成反比，年龄越大，端粒越短。

　　在143名60岁以上的健康老人中调查发现，白细胞的端粒过短能使生活质量下降，患心脏病和传染病的机会分别提高3倍和8倍。

　　雌激素能诱导端粒酶表达，故女性的端粒比男性的长，寿命也是女长于男，但过高的端粒酶活性却让女性有罹患乳腺癌的风险。

　　端粒长度虽可遗传，但并非终生不变。可以说，端粒忠实地记录着人生的种种“荣辱”：凡是健康或有良好生活习惯的人，端粒会变长，就像受到“奖赏”；凡是患病或有不良生活习惯的人，端粒会变短，似乎受到“惩罚”。

　　让端粒缩短的因素

　　吸烟：在一项随机调查中发现，吸烟者白细胞的端粒要比不吸烟者短。

　　肥胖：一项针对21~44岁成人的研究表明，体重增加与端粒消耗加速有关，端粒长度的相对变化与体重指数（BMI）的变化成反比。

　　高血压：在49个18~44岁的双胞胎中，白细胞的端粒长度与收缩压升高成反比，端粒长的人血压低。在另外327名男性中也发现，有高血压的人，其白细胞的端粒均较短。

　　心脏病：通过对203例早期心脏病人与180位健康人比较，前者白细胞的端粒比健康者短得多。冠状动脉心脏病患者内皮细胞的端粒也较短。

　　动脉粥样硬化：进展期动脉粥样硬化患者的端粒磨损加剧。

　　Ⅱ型糖尿病：胰岛素抗性越强，端粒就越短。

　　阿尔茨海默氏症：老年痴呆病可能是端粒缩短及细胞早衰的结果。

　　怎样才能使端粒延长

　　体育锻炼：研究发现，白细胞的端粒长度与业余时间坚持体育锻炼的次数呈正相关。锻炼越多，端粒越长。

　　生活规律及饮食习惯：对24名男性前列腺癌患者的调查发现，每天锻炼30分钟，每周坚持6天，辅以每天1小时冥想，并食用含有鱼油的低脂（10%）素食，端粒长度增加29%。

　　节食：也就是热量限制（CR），最近在小鼠中研究证明，每周饲料所含热量控制在59.2~74千卡时，小鼠端粒长度保持不变或稍微延伸，寿命也相应延长，并且对端粒酶转基因的长寿效应表现协同作用。

　　精氨酸：最近有人发现，小鼠摄入精氨酸引起的一氧化氮升高，可促进肌肉组织线粒体增殖，使抗氧化酶活性增强，活性氧水平下降，DNA损伤减少，抑癌基因表达下调。目前在核实精氨酸是否能延伸端粒长度抑或提高端粒酶活性。此前已有报道称，精氨酸能使造血干细胞中的端粒长度延伸。

　　端粒的延长或缩短显然是衰老的结果，其根本原因在于活性氧造成的DNA损伤，而端粒只是衰老现象的“风向标”。“长生不老药”罕有，“延年益寿方”可求。只要坚持体育锻炼，摒弃不良生活习惯，限制热量摄取，防止炎症损伤，并辅以一氧化氮补充剂，那么长寿就并非只是美丽的梦想，而是可望且可即的现实。

　　（曾庆平 作者系广州中医药大学教授）

　　《中国科学报》 (2013-03-20 第5版 生物周刊)