寻找幽门螺旋杆菌的致命弱点

新闻背景：据生物通网站报道，来自美国能源部（DOE）SLAC国家加速实验室的科学家们在实验中揭示了攻击一种常见胃部细菌——幽门螺旋杆菌的潜在新途径。这种细菌可以引起溃疡，并可显著提高形成胃癌的几率。相关论文近日发表在《自然》杂志上。

　　论文的主要研究者、加州大学欧文分校研究人员Hartmut Luecke 说：“我们正在寻找一种方法，能够破坏幽门螺旋杆菌自我保护对抗胃酸的机制。在这项研究中，我们破译了一个非常有希望的药物靶点的三维分子结构。”

　　朱海亮：南京大学教授，著名国际药物化学杂志《抗癌药物》副主编。

　　近日，《自然》杂志刊登了一篇有关治疗幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）新途径的论文“Structure of the proton-gated urea channel from the gastric pathogen Helicobacter pylori”。这是美国能源部（DOE）SLAC国家加速实验室的科学家们的一项突破性成果，该研究小组通过解析一个被称作HpUreI的通道蛋白的结构，为抑制甚至杀死这种病原体提供了一个新的药物靶点（目前广泛接受的幽门螺旋杆菌的药物靶点是尿素酶）。该成果表明人们在对幽门螺旋杆菌致病机理及其治疗方法的认识上更进了一步。

　　胃内隐形杀手

　　幽门螺旋杆菌是一种常见的寄居在胃黏膜的革兰氏阴性螺旋形杆菌。当前，世界上约有50%的人口携带有这种细菌。在我国，幽门螺旋杆菌感染率高于世界平均值，尤其是青少年，感染率更是高达60%。

　　幽门螺旋杆菌被公认为是慢性活动性胃炎、胃癌和动脉硬化性疾病的主要致病因素，同时也是导致消化性溃疡的主要病原菌，它的感染不但与上消化道感染和B型胃炎的发生有密切关系，而且与胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤和胃癌的发生也有重要关系，并已经被世界卫生组织列为胃癌等肿瘤发生Ⅰ类致癌原。

　　研究发现，幽门螺旋杆菌已经进化成七种具有明显的地域特征的遗传群体，而它们为研究人类迁徙及进化提供了重要的参考。伴随着对幽门螺旋杆菌全基因组测序的完成，人们也越来越深刻地认识到其基因所编码的蛋白同人类健康息息相关。

　　致病的蛋白

　　幽门螺旋杆菌尿素酶（urease）是由幽门螺旋杆菌分泌的一种毒性蛋白，它被证实是少数几种与幽门螺旋杆菌感染密切相关的蛋白酶之一。其致病性主要表现在：第一，定植作用。实验证明，剔除尿素酶基因表达的幽门螺旋杆菌菌株在无菌乳猪感染模型中，感染后不能定植于胃内，这充分证明尿素酶的致病作用。第二，毒力作用。幽门螺旋杆菌尿素酶不仅能分解尿素，而且能激活单核吞噬细胞和刺激炎性细胞因子的产生，实验证明有活性的尿素酶在体外仍然对胃上皮细胞有毒力作用。2001年Ha等人报道了幽门螺旋杆菌尿素酶的X-衍射晶体结构，自此，国内对这一靶点的研究变得越来越热。尿素酶活性中心，都是一个以两个镍原子为中心的高度有序的氨基酸序列，这些氨基酸序列普遍存在于多种细菌尿素酶中。幽门螺旋杆菌尿素酶中有一个对抑制其活性相当重要的盖型区域，这个区域由α313-α346序列的氨基酸构成，控制着其活性位点的打开和关闭。

　　尿素酶抑制剂根据其大小分子结合模式的不同，可以大致分为两类：一类是底物结构类似型的；另一种是非底物结构类似型的。研究表明，异羟肟酸及其衍生物、苯基磷二酰胺及其衍生物、咪唑类化合物都是幽门螺旋杆菌尿素酶有效的抑制剂。胃液中尿素通过本文开头提到的HpUreI通道进入幽门螺旋杆菌，随后尿素分解成氨，再释放到胃内来中和胃酸。如果这一通道能被阻断，那么HpUreI通道蛋白可能会成为一个更好的类似于尿素酶的药物靶点。

　　相关基因分析

　　细胞毒素相关基因A（cagA）是幽门螺旋杆菌中cagPAI基因簇上研究最为热门的且已经被证实的致病性基因。其中，显示cagA阳性的细菌比cagA阴性的细菌可引起更高程度的炎症，且与严重的萎缩性胃炎及胃腺癌密切相关。在东亚，几乎所有的幽门螺旋杆菌均显示cagA阳性，然而在西方国家中，仅有60%到70%幽门螺旋杆菌显示cagA阳性。研究发现，cagA蛋白的羧基端是高度多样性的，这与其毒性大小密切相关。

　　与cagA基因不同，细菌空泡毒素基因A（vacA）存在于所有已经发现的幽门螺旋杆菌中，但仅约50％的菌株能产生有活性的空泡毒素，可能与Vac存在多种亚型有关。Vac通过诱导上皮细胞产生空泡变性，进而刺激上皮细胞凋亡。与cagA相似，vacA在不同地域、种族中，亚型不同，毒素活性水平各异。

　　BabA和iceA是另外两种被证实与幽门螺旋杆菌致病性密切相关的基因，然而，目前对于两者的功能研究还不是很清楚。

　　寻找最优疗法

　　当前，治疗幽门螺旋杆菌感染的方法很多，寻求高效（根除率>80%）、安全、价廉、疗程短的根除幽门螺旋杆菌方案成为近年来的研究热点。国外不少学者认为幽门螺旋杆菌根除率达80%以上的方案方达要求。国内外报告一致认为，单药不论哪种抗生素，幽门螺旋杆菌根除率（疗程2周～4周）均在30%以下。三联疗法是目前国际上认可、疗效较好的治疗方法，这种治疗方案用药包括一种质子泵抑制剂（PPI）、两种抗生素如甲硝唑和羟氨苄青霉素，两周根除率约为60%左右。然而，越来越多的研究报告表明，随着抗生素的滥用，三联疗法的根除率呈现出逐年下降的趋势。虽然不断有研究指出新的、更有效的治疗幽门螺旋杆菌的方法（如顺序疗法和三联疗法并用），但这些都仍旧需要时间来验证。

　　伴随着人们对幽门螺旋杆菌研究的逐步加深，相信在不久的将来，人们一定不仅能够抑制、根除幽门螺旋杆菌的危害，而且能合理利用幽门螺旋杆菌，让其为人类造福。

　　《中国科学报》 (2013-01-30 第5版 生物周刊)