人体微生物组学研究综览

新闻背景：继2012年上半年《科学》杂志推出“肠道微生物群”专辑后，该杂志又推出了“肠道微生物与健康”专辑。而《细胞》杂志发表的《肠道微生物对健康的影响—综合述评》一文也被评选为2012年度最佳论文，足见肠道微生物在人类健康与疾病中的重要作用。

　　在人类基因组计划（HGP）圆满完成以后，美国又推出了基于新一代测序平台的“人类微生物组计划”（HMP）项目，欧盟也推出了相应的“人类肠道宏基因组学”（metaHIT）计划。另外，法国、日本、加拿大等国还单独为微生物组学研究设立了专项。

　　人类的健康既取决于内在基因的组成，也取决于外部环境的影响。在外部环境中，最大影响因素是人体内表面（肠道）及外表面（皮肤）的微生物群。大规模人体微生物组学研究将会给我们的生活带来什么改变呢？它真能掀起一场新的医学革命吗？

　　■曾庆平

　　以下一串数字反映了人体内微生物群的复杂性：种类繁多（多达1万种以上），总量惊人（比人体细胞还多10倍），但质量很轻（仅为200克），其中细菌、真菌、寄生虫至少有100万亿个（1014），而病毒则有1000万亿个（1015）。人体细胞核内仅有2万多个基因，而人体微生物群总共有500万至800万个基因，堪称“小生物”构成的“大世界”。

　　微生物几乎无孔不入，它们遍布在人体的所有环境暴露表面，但主要还是定居于消化道内，其次是呼吸道、生殖泌尿道和体表等部位。肠道微生物以细菌为主，约90%属于拟杆菌门和硬壁菌门，常见的是拟杆菌、普氏菌属、瘤胃球菌属等“核心”肠道菌型按不同比例构成的菌群。

　　正常的肠道菌群能合成某些维生素，促进生长发育和物质代谢，提高免疫防御功能，因而是维持人体健康的必要因素，也是反映人体内环境是否稳定的一面镜子。

　　娘肚子里带来的“小精灵”

　　胎儿在子宫内一般是无菌的，尽管羊水中仍有少量细菌。从新生儿排出的胎粪中未检出病毒，仅含极少量的细菌。婴儿的出生环境主宰其微生物组成，不同分娩方式使婴儿的微生物群完全不同。自然分娩的新生儿携带的微生物与阴道微生物（乳酸杆菌、普氏菌和纤毛菌）相同，而剖腹产的新生儿携带的微生物则与母体皮肤细菌（葡萄球菌、棒状杆菌和丙酸杆菌）相似。

　　有趣的是，在怀孕过程中，孕妇的身体可主动调整肠道微生物组成，以适应孕期胎儿的营养需求。怀孕后孕妇肠道细菌的多样性出现明显下降，变形杆菌和放线杆菌成为优势细菌，导致血糖升高与脂肪沉积。这种变化类似糖尿病的早期症状，但似乎对母体健康没有明显影响。

　　尽管成年人体内的微生物数量相对稳定，但每个人的微生物种类不尽相同，这与个体的饮食习惯和年龄等直接相关。老年人肠道细菌的种类随年龄增长而下降，其中双歧杆菌的数量远比中年人少。

　　人菌之战：不打不相识

　　人体肠道上皮层的总表面积为200平方米。肠道下部（回肠和结肠）细菌密集，每立方厘米多达1012个以上。肠道中已发现的细菌种类多达1000余种，平均每人160多种（占15%）。

　　微生物对于人体而言并非可有可无，其在肠道中的驻存有利于“锻炼”人体的免疫系统。人体黏膜免疫系统的形成及其免疫功能的成熟与完善，有赖于免疫细胞表面蛋白对外来抗原（如细菌鞭毛、细胞壁脂多糖及肽聚糖）的识别和博弈。这种现象用“不打不相识”来形容非常贴切。

　　当Toll样受体（TLR）缺乏或突变时，肠道黏膜免疫系统不能正常形成。NOD样受体（NLR）也能识别微生物，并形成寡聚体（炎症小体）。当NLR缺乏时，白细胞介素-18缺乏，微生物菌群改变，最终导致小肠增生。

　　哺乳动物与微生物之间经过了数百万年的共同进化，双方已经达成了某种形式的“妥协”。

　　人体肠道通过黏膜层、上皮抗细菌蛋白、固有层浆细胞分泌的免疫球蛋白A等隔离肠道细菌或限制肠道细菌的过度生长，其结果是求得双方的“和平共处”与“互利双赢”。

　　不过，肠道内每时每刻都在发生着“没有硝烟的战争”，格斗的主角是入侵肠道的病原菌与肠道固有共生菌。啮齿类柠檬酸杆菌（类似侵袭性大肠杆菌）是一种能引起小鼠肠道感染的病原菌，它利用Ⅲ型分泌系统（毒性因子）的作用，可使小肠黏膜细胞肌动蛋白重排，促进细菌在上皮细胞定植。

　　肥胖能“传染”，细菌可治病

　　虽然“胖妻无瘦夫”的说法不靠谱，但肥胖确实能经由胖人特有的微生物“传染”给瘦人。动物模型分析表明，肥胖小鼠肠道中拟杆菌显著减少，厚壁菌显著增加。人体试验也显示出类似倾向，而且减肥过程中伴随有拟杆菌的增加。

　　肥胖及糖尿病患者体内的柔嫩梭菌（益生菌）较罕见，但胃旁路手术可致该菌显著增加，由此降低炎症指标和缓解糖尿病。将正常人的肠道微生物移植给艰难梭菌感染者后，只需两周就能使其体内微生物由厚壁菌及拟杆菌缺乏变成拟杆菌占优势，而反复发作的难治性腹泻也“不翼而飞”。

　　成也抗生素，败也抗生素

　　只要用过抗生素的人，体内微生物组成就不再是“原汁原味”了。即使未主动服用过抗生素，但被动摄入抗生素（如吸吮含抗生素的乳汁或食用含抗生素的禽畜产品等），也能使肠道天然微生物益生菌成为“无辜”的牺牲品。

　　一旦微生物“原生态”遭到破坏，菌群之间原有的相互制约和拮抗关系便失去平衡（生态失调），从而导致自身免疫及过敏性疾病（类风湿、哮喘）、炎症性肠病（主要是克罗恩病）和代谢性疾病（肥胖症、胰岛素抗性和Ⅱ型糖尿病）等。

　　用抗生素处理肥胖小鼠可减少脂肪沉积，降低脂肪组织炎症，改善葡萄糖代谢，说明抗生素不可不用，但不能滥用。长期服用抗生素会“滥杀无辜”，让细菌滋生抗性继而“死灰复燃”，真菌则可“乘虚而入”（二次感染）。

　　采取“微生态恢复疗法”，补充益生菌或饮用含益生菌的酸奶，可以完全避免使用抗生素。动物实验表明，15%酒精与头孢菌素一样能阻断肠道细菌感染诱发的小鼠急性滑膜炎。人体临床调查也显示，长期少量饮酒可以缓解类风湿性关节炎症状。

　　吃什么饭，长什么菌

　　不同的饮食习惯导致肠道微生物组成的差异显著。一个典型的例子是，日本人的肠道里都有一种海洋细菌，它可以分泌独特的水解酶，用来消化日本料理“寿司”（米饭外包紫菜）中的海藻。

　　高脂、高糖饮食（西方饮食）使拟杆菌占优势，低脂、高纤维饮食（东方饮食）使普氏菌占优势。意大利萨丁岛百岁老人日常食用的是由橄榄油、鱼、新鲜蔬菜和水果组成的低脂、高纤维健康饮食，被称为“地中海饮食”。

　　大规模、跨区域、超人种的微生物组学研究将带来除核基因组与线粒体基因组以外的人体“第三基因组”的新理念，并开创“以菌制菌”的生态医疗新时代。

　　（作者系广州中医药大学教授）