改造核糖开关对抗抗生素

本报讯 （记者陈青 通讯员孙国根）抗生素的耐药性问题，将使越来越多的患者处于无药可用境地。由此，复旦大学学者以《新型氨基糖苷类抗生素核糖开关的发现》为题发表在最新一期世界顶级学术杂志《细胞》上的重大发现，格外引人关注。

　　据悉，复旦大学上海医学院英国籍全职长江学者特聘教授、复旦大学生物医学研究院研究员、复旦大学基础医学院教育部分子医学重点实验室教授Alastair Murchie（阿莱斯迪尔·穆奇）和研究员陈东戎率领的课题组，历经3年多艰辛，终于在耐药性病原菌中首次发现了一种由氨基糖苷类抗生素药物调控的新型“核糖开关”，该“开关”对控制此类抗生素的“耐药性”有重大作用。该成果符合开发新型靶标药物的要求，为人类最终攻克抗生素耐药这一世纪难题提供了全新视角和理论依据，具有极大的临床实用潜力。

　　随着人类抗生素的广泛应用，致病菌的耐药性日益严重，因此找到“耐药性如何形成的新机制”已成为各国科学家共同面临的“世纪难题”，而该课题组此次发现耐药菌对抗氨基糖苷类抗生素药物的新型“核糖开关”，有望攻克此类药物带来的耐药难题。最新研究证明，“核糖开关”是自然界细菌、高等植物等天然存在的、有调控作用的传感器，位于细菌等体内特定的基因非编码区，它通过结合细菌等体内小分子代谢物来调控基因的表达，可以不依赖任何蛋白质因子而直接结合代谢物并发生结构变化，参与调控生物的基本代谢。这一调控机制一经发现，即刻引起各国科学家的高度关注。

　　以卡那霉素、链霉素、庆大霉素和新霉素等为代表的氨基糖苷类抗生素临床上主要用于治疗“敏感需氧革兰氏阴性杆菌”所导致的脑膜炎、肺炎、骨关节等感染。但研究发现，由这类细菌产生的两个“破坏分子”，即氨基糖苷乙酰转移酶和氨基糖苷腺苷酰转移酶能灭活抗生素，导致抗生素失效，也就是说它是菌体产生耐药性的原因之一。但是，这种耐药性是如何形成的？为了搞清楚这一世界性难题，该课题组博士研究生贾旭和张静等在Alastair Murchie教授和陈东戎研究员的指导下，通过大量生物化学、分子生物学等实验和耐心钻研，终于发现上述两个“破坏分子”氨基糖苷乙酰转移酶和氨基糖苷腺苷酰转移酶编码基因的“5非翻译区RNA序列”区域存在核糖开关元件，它能够“一对一”地识别氨基糖苷类抗生素，并与之结合，从中“捣乱”，改变核糖开关的自身结构，诱导相应耐药基因的表达，于是，耐药性产生了。

　　该发现拓展了抗生素耐药性的研究领域，开创了抗生素耐药性新的研究方向，使人们对抗生素耐药机制有了新的认识，这种新型调控机制从一个全新的角度深入阐明了抗生素耐药产生的机理。在以后的实践中，科学家可以利用“核糖开关”的破坏作用，从根本上解决细菌耐药问题。

　　Alastair Murchie教授认为，虽然对现有药物进行轻微改造，就可以勉强控制现有局面，但从长远来看，研发出能以全新方式靶向杀灭细菌的新型药物则更具吸引力，因为这样就能保持药物的原有临床药效，亦有望通过联合用药等方法彻底解决耐药问题。

　　该研究是在国家科技部、国家自然基金委、教育部985工程和上海市科委的经费支持下进行的。