胖不胖 下丘脑里藏玄机

对所有的胖子而言，运动减肥是一种肯定有效但艰苦的减肥方法。不过，近日我国学者郑瑞茂在《美国科学院院报》上发表的一篇论文中提出，运动减肥的效果可能是有限的。


　　基因敲除小鼠爱运动还超级瘦

　　在代谢和肥胖研究领域，蛋白激酶A算得上是一个明星。作为一种重要的细胞信号转导分子，其二型调节Beta亚基有一个非常奇特的特征——专一性地分布在神经系统和脂肪系统。众所周知，脂肪组织与肥胖是直接相关的，而神经系统内有调节机体代谢的神经中枢。因此，二型调节Beta亚基到底在蛋白激酶A功能中起怎样的作用，是很多代谢与肥胖研究专家关注的话题。人们相信，从蛋白激酶A二型调节Beta亚基入手进行研究，不仅可以探索该激酶在代谢中的作用，而且还可能对肥胖研究有所帮助。

　　在所有围绕蛋白激酶A二型调节Beta亚基做研究的专家中，以美国华盛顿大学医学院的斯坦利-麦克奈特教授为主的研究组无疑是最耀眼的，因为他们在世界上率先利用基因操作技术，构建出了二型调节Beta亚基敲除模型，并将论文发表在国际著名学术期刊《自然》杂志上。

　　通过他们的研究，亦如大家所预料的那样，这个试验清晰地表明，蛋白激酶A的二型调节Beta亚基，与机体代谢调控高度相关。敲除蛋白激酶A二型调节Beta亚基的小鼠，表现出明显的消瘦，其脂肪组织大幅度减少，竟然能惊人地减少到正常动物脂肪组织的50%。然而，同样让人惊讶的是，这些消瘦的小鼠，还表现出了比正常小鼠大4~6倍的运动量。尽管有如此惊人的消瘦和巨大的运动量，这些动物却有着正常的食量和全面健康的生理指标，而且这些小鼠还不易罹患糖尿病。总之，它们非常健康。

　　脂肪真是靠运动甩掉的吗

　　这些初期的研究，自然会让人得到这样的推测，即巨大的运动量，可能是造成消瘦的主要原因。更进一步地说，蛋白激酶A的二型调节Beta亚基通过参与运动量的调节，使小鼠消耗大量能量，达到了减肥的目的。为了对此推测进行科学论证，包括我们在内的不少国内外学者开始着手做进一步研究。

　　如前文所述，用基因敲除技术去除蛋白激酶A二型调节Beta亚基后，小鼠会表现出消瘦和高运动量。那么，到底是脂肪组织和神经哪一个缺了蛋白激酶A二型调节Beta亚基造成的这个结果呢？于是，我们决定将敲除的基因分别表达回脂肪和神经。

　　在这里不得不提到我们运用的一种转基因分子定位表达技术。转基因分子定位表达技术，也称为基因打靶技术，是利用CRE/LoxP重组酶系统，将某些分子定向表达到某些组织、细胞之中。通过这种方式，可以在被科研人员设定为研究目标的组织或者细胞中，表达某些特定的分子，其目的在于探索这些分子在这些组织或细胞中的功能。

　　将敲除基因分别还原后，我们发现脂肪组织，无论是储存能量的白色脂肪，还是控制机体热量产生的褐色脂肪，均与基因敲除小鼠的消瘦无关；而中枢神经系统，才是造成巨大运动量和消瘦的主要部位。

　　肥胖控制“中枢”在下丘脑

　　既然蛋白激酶A二型调节Beta亚基发挥效力的地方是在中枢神经系统，那么，具体是颅内哪个部位在操纵着小鼠的运动和胖瘦呢？

　　为了更具体的定位，我们在小鼠颅内不同位置进行了反复的实验筛查，最终两个特殊部位浮出水面——纹状体和下丘脑。

　　当我们把蛋白激酶A的二型调节Beta亚基表达回脑内的纹状体结构时，小鼠的巨大运动量消失了，恢复到了正常的运动水平。纹状体属于脑边缘系统，是脑内控制运动的重要结构，其内部的多巴胺神经元的功能，在于调控机体运动能力和技巧性的动作，而蛋白激酶A 二型调节Beta亚基也高密度地分布在这些多巴胺能神经元内部，以参与运动调控作用。对此完全符合逻辑推论的研究结果，我们并不惊讶。但是，令人非常惊奇和迷惑不解的是，这些不再高度活动的动物，却依然保持着苗条！这意味着在正常饮食的情况下，每天比正常水平高出4~6倍的运动量，并不是导致消瘦的原因！那么，其消瘦到底是怎么来的呢？

　　在更进一步的筛查中，我们瞄向了颅内重要的调节饮食和代谢平衡的结构——下丘脑。这个神经区的功能十分重要，结构也非常复杂，由很多种不同类型的神经细胞组成；同时，下丘脑也是蛋白激酶A二型调节Beta亚基高密度分布的区域。当把二型调节Beta亚基重新表达回下丘脑时，消瘦的特征消失了，机体不仅恢复到了正常体重，脂肪组织也恢复到了正常水平。进一步的研究证实，下丘脑内部有一组分泌抑制性神经递质GABA的神经细胞，这组神经细胞通过蛋白激酶A信号通路，密切调节机体的能量代谢平衡，其调节力度非常巨大，远远超过运动所起的作用。

　　日前，我们将这篇文章发表在《美国科学院院报》上。我们的结论是：机体本身的特点，也可以说是遗传的力量，是导致肥胖或者消瘦的强大力量，而这个强大的力量，就潜藏在下丘脑的一组神经细胞之中。未来，如果能用药物控制这些神经细胞的蛋白激酶A信号通路，就很有可能顺利减肥和远离糖尿病。另外，这个研究还可以引导出这样的推论：如果有先天的消瘦倾向，即使不太运动，也不会肥胖；同理，对于有先天肥胖倾向的个体，运动减肥的作用可能就会比较有限。