叶酸受体 肿瘤医学新宠儿

瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员7月初发布信息称，他们已经开发出一种新的可与叶酸受体结合的PET示踪剂，有望能够在未来为医生提供更多的肿瘤信息。事实上，叶酸受体一直是肿瘤显像和靶向治疗研究领域的热点，它有什么神奇之处呢？


　　新型示踪剂 即将开始临床试验

　　如今，成像技术为癌症医学所提供的信息早已不再局限于肿瘤的大小和位置。如正电子发射断层扫描（PET）等方法能利用肿瘤表面的特定分子，准确地标记特征性肿瘤细胞，这些额外信息成为医生判断肿瘤类型和预后的关键因素。不同于CT或磁共振成像等影像技术的是，PET不是直接观察可见的身体组织，而是通过示踪剂追踪肿瘤。

　　基于“锁和钥匙”原则，示踪剂和细胞表面的特定分子结合，随后通过放射性辐射在PET扫描后告知医生肿瘤的信息。简单说来，配体-受体作用机理如钥匙和锁一样，即配体（钥匙）只特异性识别对应受体（锁），从而打开（激活）“锁”启动作用通路而发挥效能。此前临床应用生长抑素受体介导靶向技术，诊断及治疗神经内分泌肿瘤较为成功，这激励了大批的研究者投入到其他受体介导靶向技术的研究中，而叶酸受体介导靶向技术被认为是研究较为成功、具有临床应用前景的靶向技术之一。

　　7月初，苏黎世药学研究所教授Simon和Roger带领的研究团队对外宣称，他们已经在患宫颈癌的小鼠身上成功地测试了他们的新型示踪剂。下一步，他们要验证该示踪剂在人类身上能否同样获得成功。目前在几家瑞士医院，对卵巢癌、肺癌和肠癌患者的试验性研究正在紧张的筹备中。这将是叶酸受体标记物在PET检查患者中的第一次临床试验。

　　叶酸受体 肿瘤细胞的特异标志

　　自1986年科学家发现叶酸（FA）是由受体介导的内吞途径进入细胞以来,人们开始对FA作为靶向载体进行深入研究。现已证实在卵巢癌、子宫内膜癌、间皮组织癌、肾癌、头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌等恶性上皮组织来源肿瘤、关节炎部位有过表达的叶酸受体（FR）。因此，将FA及其类似物与标记物（如放射性核素、染料等）偶联形成示踪剂，一旦注入人体内，就能与FR特异性结合，选择性浓集于FR表达丰富的组织，即各种肿瘤中。由于FR在靶组织和非靶组织分布的显著性差异，FR介导的显影剂可获得靶组织与正常组织高对比度的图像，故能对病变进行诊断、定位及治疗效果评价。目前，以叶酸为基础的显像剂已经被应用于SPECT、PET、MRI、荧光成像等肿瘤及炎症显像中，其中以前者最为多见。

　　PET/CT是近年新近出现的显像技术，是PET和CT两种影像技术的有机融合，能体现二者的优势。一方面，PET显像反映病变的病理及代谢改变，具有较高的分辨率，又能进行肿瘤及器官的吸收定量，具有比SPECT 更好的优越性。另一方面，CT能显示良好的解剖结构，能对病灶准确定位，具有极高的诊断性能。因此，PET/CT显像体现了核医学发展的方向。苏黎世大学研究团队研制成功的针对FR的PET示踪剂，使FR介导靶向PET显像成为可能，大大提高了FR阳性病灶的检出率，能更准确地进行肿瘤诊断、定位及治疗效果评价。

　　FR靶向药 精准打击肿瘤细胞

　　目前已经有多种化疗药物连接叶酸形成缀合物。如叶酸偶联甲氨蝶呤、铂类药物、紫杉醇以及用于光动力治疗的局部光敏剂四苯基卟啉等。这些螯合物的共同特点是与FR有高度亲和力，对FR阳性细胞有选择性细胞毒作用，同时遗留在血浆及非靶组织中的剩余部分可快速清除。简而言之，这类药物只在肿瘤局部聚集并杀伤肿瘤细胞，而在正常组织中分布较少，故少有不良反应发生。

　　除化疗药物外，人们还研制了治疗性核素标记的FA类似物，带着核素的FR找到肿瘤组织后，核素会发射出射程很短的β-粒子或α粒子，对病变部位进行集中照射并在局部产生电离辐射生物学效应，可直接使核酸、蛋白质等生物大分子的化学键断裂，导致细胞分子结构和功能改变，造成细胞周期阻滞和细胞凋亡；同时，内照射可引起水分子的电离和激发，形成多种活泼的自由基，导致照射部位神经体液失调、生物膜和血管壁通透性改变等，这些物理、化学和生物学综合反应最终抑制或破坏病变组织而达到治疗目的。由于治疗所用射线射程短、辐射吸收剂量低，使得邻近正常组织损伤很小。

　　应用前景 筛选“陪绑者”

　　尽管基于叶酸受体的治疗具有很好的应用价值，但并非所有患者的癌细胞都有叶酸受体。通常，它出现在90%的卵巢癌、宫颈癌和脑肿瘤患者中，75%左右的肺癌和50%左右的乳腺癌患者中。对于没有这一受体的患者，上述新式化疗是无效的，也就是说如果让所有患者都选择基于叶酸受体的化疗，必然会有部分患者是“陪绑者”。

　　所以，此次新的PET示踪剂问世，令人期待的用途之一就是它可以预测患者是否对这种治疗有效，同时让没有任何叶酸受体的肿瘤患者免于这种治疗及带来的副作用。当然，用其观察肿瘤、监测治疗进展及肿瘤是否萎缩，也必然受到临床医生的欢迎。

　　值得一提的是，在这次研究中，苏黎世同行成功的关键是解决了PET示踪剂不能被存储的问题。此前，因为在研究中使用的放射性同位素氟-18会迅速降解（它有不到两小时的半衰期），必须现做现用的特点使它很难被用于临床。因此，研究人员开发出一种非放射性前体分子，他们可以在使用前添加放射性氟-18，随后立即将最终产品输送给病人。