药品批文交易复苏，独家中药最热！哪些批文值得买？如何避雷？

润宝医疗网3月30日讯　药品批文交易已然复苏。 　　新《药品管理法》的正式实施，意味着药品上市许可持有人制度在我国正式落地实施。不过，在药品上市后变更管理办法未发布前，由于没有法规依据清晰指引上市许可持有人如何变更，因而2020年药品批文交易不温不火。 　　2021年初，这道障碍已经清除。2021年1月13日，国家药监局网站正式发布《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》）。 　　《办法》的实施意味着全国所有药品批文都可以转让了，且是否存在生产主体并非必要条件，因而将盘活许多药品批文。 　　根据国家药监局官网数据库数据，目前国产药品批文有152259个，其中，化学药品93812个，中药56664个，生物制品1707个；进口药品批文有3829个，其中3181个是化学药品，中药79个，生物制品464个（截至2021年3月18日）。 　　事实上，从2021年1月起，药品批件的询价已经开始增加。目前询价最多的是独家中药产品，其次是较少通过一致性评价的化学药，生物药交易较少。 　　那么，究竟哪些批文值得购买？哪些批文难达成交易？批文交易过程中，需要注意哪些关键问题呢？ 　　化学药 　　过评批文是更好选择，但报价偏高 　　《办法》指出，受让方要对拟转让药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等与原药品一致、不发生变更承诺。这意味着化学药不需要通过一致性评价也可以转让。 　　如果是购买一直有在生产销售的化学药，获得销售权益、生产场地不变，那么相较于未通过一致性评价的批文，购买通过一致性评价的批文是更好的选择。 　　但是，通过一致性评价的化学药批文报价普遍偏高。目前，通过一致性评价的不需要BE的批文报价接近千万元水平，需要BE研究的批文报价也超过2000万元。 　　通过一致性评价的化学药批文不能简单地用CRO报价成本来估价。CRO报价往往不包括原辅料购买、参比制剂购买、小试和中试试错、临床预试验后药学部分的再调整、生产过程中的物料成本、生产设备的清洁验证费用、注册费用等，还有等待审批上市的时间成本等。通常，批文估价必须在CRO报价基础上增加500万元。 　　未生产的批件后期很复杂 　　需要注意的是，如果标的是一直没有生产的独家产品，在具体细则未出台前，现有法规要求恢复生产还要做三批验证生产，之后才能上市销售。 　　此外，尚未恢复生产的化学药批件要补做小试、中试、验证批生产。若需要工艺变更，还需根据变更程度做相关研究。这样一套研究下来，预计一般都需要一年时间。如果工艺变更还涉及质量标准变更，特别是原质量标准已被药典委员会认可的，变更就更为麻烦。 　　对于未通过一致性评价的产品又有变更场地需求的，如果企业选择在新的产地实施一致性评价，一致性评价通过之后，就可以不在原产地生产三批将批文变更生产场地了。 　　鉴于此，不少企业短期内只申请变更上市许可持有人，不考虑变更生产场地，选择在原产地代工生产，等相关细则出台之后再变更。而变更上市许可持有人就涉及委托生产，就要申请药品上市许可持有人分类码的B证。 　　许可证用英文字母串（分类码）进行分类。大写字母对药品上市许可持有人和产品类型进行分类，A代表自行生产的药品上市许可持有人、B代表委托生产的药品上市许可持有人、C代表接受委托的药品生产企业、D代表原料药生产企业；小写字母用于区分制剂属性，h代表化学药、z代表中成药、s代表生物制品、d代表按药品管理的体外诊断试剂、y代表中药饮片、q代表医用气体、t代表特殊药品、x代表其他。 　　按照法规，先申请B证才可申请变更上市许可持有人。而如果上市许可持有人B证未获批，则项目购买方没有资格将产品委托给别人生产。 　　中成药 　　未生产的中成药仍将是交易热点 　　那么，对于近期询价最热的独家中成药批文，需要注意哪些问题呢？ 　　首先还是要注意是否一直在生产，因为中成药恢复生产也需要做三批验证生产。为了保证技术转移顺利，通常出售批文方会要补做小试、中试、验证批生产。 　　《药品注册管理办法》第96条规定，审批类变更的补充申请审评时限为60日，补充申请合并申报事项的，审评时限为80日，其中涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为200日。如果是没有在生产的批文，按照目前的法规，首先要在原产地完成3批及格的验证批，再去待变更的生产场地完成3批及格的样品，还要考察稳定性数据。这意味着如果是没有在生产的中成药批文，顺利转让的时长可能需要2年时间。 　　不过，独家中成药目前暂未纳入集中采购。没有生产过的中成药由于一直没有生产、没有上市，也没有历史价格较低的困扰。因此，没有生产过的中成药批文短期内仍是交易热点。 　　但是，毒性药材可能还是不能转让，国家也不允许毒性药材的流通，一些拥有毒性药材产地的企业可能形成垄断。同理，处方组成中一些含有稀缺药材的中成药企业，有可能通过从上游控制物流来管控市场，并减少别的中药企业以同名同方的政策仿制产品。 　　生物药 　　交易较少，主要因为标的太少 　　生物药交易较少，主要原因是可转让的标的非常少。 　　此外，上市许可持有人变更后，若要变更生产场地，难度很大。因为生物制品变更药品生产场地的，持有人应当在《药品生产许可证》变更获得批准后，按照相关规范性文件和变更技术指导原则要求进行研究验证，属于重大变更的，报药审中心批准后实施。生物制品的工艺重现性差，很有可能变更生产场地之后需要做临床研究来证明其质量没有变化。因此，生物制品的批文并购往往是要连生产场地都要一起买下来的。 　　但是，如果生物药批文是由第三方外包负责生产，不需要变更生产场地，就是比较好的交易标的。从药明生物近期收购生物制品的产地就可以看出，目前国内的第三方产能有发展需求。前期未获批时自建产地风险过高，所以国内企业前期通常不自建产地。但是，到商业化时，鉴于委托第三方生产价格不便宜，国内企业还是愿意自建生产场地。 　　跨境交易 　　 “烧钱躺赢”的日子一去不复返 　　境内企业购买境外资产后，药品持有人应为境内企业。不过，目前还没有境内企业跨境持有境外药品持有人的流程，预计境内企业还是会在境外子公司完成收购时进行境外药品持有人变更，再授权给国内母公司作为境内持有人。 　　此外，创新药选择在中国及其他国家同步申报上市的，上市后发生的技术类变更，是否可在境内外监管部门同步申报？这还有待药监部门后续配套文件进一步规定。 　　成本估算需要更加谨慎。在集中采购和医保谈判的背景下，境外转境内地产化项目需要重视引进成本的控制，销售提成不能太早，否则后期很难持续。 　　生产场地方面，境外引进的新药项目要尽早考虑生产场地在境内还是境外；若是境内境外同步上市，还要考虑生产场地是否符合各国GMP要求。 　　结论 　　对于多年未生产的产品批文，业界都在期待新的细则：是否可以豁免原厂生产三批就可以委托生产？因为原厂可能整个生产线都撤了，如果要在原厂生产三批，就必须重新建一条生产线，也就不需要委托生产了，又会造成资源的浪费。