PD-1医保落定？信达、恒瑞、百济、君实新竞争开始

润宝医疗网12月31日讯　经过此前牵动人心的价格谈判，君实生物特瑞普利单抗、恒瑞医药卡瑞利珠单抗、百济神州替雷利珠单抗3家中国本土企业的抗癌药PD-1产品成功进入2020年国家医保药品目录。加之去年已经进入医保的信达生物信迪利单抗，自此，4家本土企业的PD-1产品正式进入医保支付阶段的商业推广竞争。 　　一时间，“灵魂砍价”“80%降幅”“外企出局”等多个关键词持续牵动产业链，资本市场亦呈现震荡走势，全行业对于未来两年中国本土创新企业将要面对的市场考验十分关注。 　　潜力市场依然存在 “PD-1/L1是个特殊赛道” 　　产业界和市场端对于创新药物未来市场价格的担忧，源于PD-1/L1不断下行的产品销售价格。2019年医保谈判，信达生物的信迪利单抗为了进入医保，价格降低至2843元/支，最低年自付费用2.9万元。伴随着新一轮医保价格谈判推进和结果公布，信达生物、恒瑞医药、百济神州、君实生物的4款PD-1产品全部降价进入医保，一时间PD-1/L1领域“千亿市场”“五百亿潜力市场”备受质疑。 　　事实上，单就价格高低来判断市场潜力显然存在很大片面性。以信达生物、百济神州和恒瑞医药最先获批的霍奇金淋巴瘤适应症来看，全国每年患者总数在6000人左右，在综合考虑复发难治经典类型以及治疗线数，每年用药人数不超过2000人。 　　君实生物特瑞普利单抗面对的适应症人群同样较少，在2019年的新发黑色素瘤病人中，既往标准治疗失败之后的局部进展或转移性黑色素瘤患者仅为2400人。 　　 　　来源：信达生物招股书  　　来源：君实生物招股书 　　不过，适应症群体小不等于市场空间小。众所周知，抗肿瘤药物在临床实践中普遍存在超说明书（超适应症）使用的情况，通过“小适应症”上市再向“大适应症”延伸，市场容量可以指数级扩大。此外，医保药品必须严格按照适应症范围使用，适应症药品价格需要接受医保定价管理，而对于超说明书的扩大适应症用药，药品价格则是按照产品原价或援助价格进行销售，这部分增量市场竞争才是各家企业聚力的焦点。 　　对此，医药从业者也给出了更为明确的描述。行业人士介绍，肿瘤治疗领域和常规疾病治疗存在极大差别，细分领域存在非常多的临床未被满足需求，因此超说明书用药在肿瘤领域非常常见，甚至可以说是必须的。 　　按照目前各大医疗机构的院内药品管理规定要求，医院药事管理部门应对本医疗机构内超说明书用药采取“准入制度”，临床科室通过向医院药学部或药事管理委员会以及伦理委员会提交超说明书用药申请，获得审核论证通过后即可进行临床使用。 　　 “超说明书用药可以通过医院科室申请备案，在医院允许的情况下可以进行超说明书处方。”上述业内人士同时强调，肿瘤领域和常规疾病不同，具体到临床选择还是需要个案分析，患者的选择权要比常规疾病更加充分，患者知情和意愿格外重要。 　　在这种情况下，院内市场渠道的竞争态势就可能发生巨大变化。以尿路上皮癌的适应症为例，百济神州的替雷利珠单抗已经进入医保，君实生物的特瑞普利单抗后续相同适应症获批由于短期内无法直接纳入医保支付，在一段时间的渠道竞争中君实生物势必面对更大压力。 　　与之对应的另一种情况，若以非小细胞肺癌的适应症为例，默沙东的帕博利珠单抗（Keytruda）拥有该领域的适应症但并没有纳入医保报销，同时百济神州和君实生物也没有这个适应症。那么，院内院外市场渠道端的竞争拼杀，考验的就是企业在科室、医生、患者群体的综合推广能力。 　　具体到PD-1领域，此前有市场观点认为不同产品适应症不同，每个企业的产品都是在差异化适应症市场进行竞争，然而，可以明显看出，实际情况却并非如此。如果只把某单一适应症的价格放在整体市场来作为评价标准，做出“价格下滑”导致市场容量极速压缩的判断不无道理。然而，在考虑全适应症推广的情况下，将各个企业产品价格综合考量，无论是本土企业还是跨国药企，即使算上买赠援助，一个患者的全年治疗费用依然需要至少15万～20万元。 　　根据弗若斯特沙利文预测，2017年中国肿瘤登记年报综合全国肿瘤登记地区癌症发病率推算，全国肿瘤发病人数约420万人/年，PD-1/L1抗体的潜在用药人群已经超过340万。 　　随着老龄化趋势增长，潜在用药群体数量增加，以及肿瘤免疫治疗在各癌种临床治疗基石地位逐步确立，多药联合不断提升临床疗效，PD-1/L1作为一个极为特殊赛道，不仅可能容纳8～10款产品，更可能在相当长的时间保持稳定市场空间。 　　新一轮跑马圈地开始 “进院、进院、还是进院” 　　正是由于抗肿瘤药物“超说明书用药”的特殊存在，对于企业而言，如果只有适应症却没有医保或进院优势，相比之下，拥有医保或进院优势的企业反而更可能占据上风。 　　在2020年2月21日由国家卫生健康委等六部门联合印发的《关于印发加强医疗机构药事管理促进合理用药的意见》中，明确推动各级医疗机构形成以基本药物为主导的“1+X”用药模式，其中“1”为国家基本药物目录；“X”为非基本药物，应当经过医疗机构药事管理与药物治疗学委员会充分评估论证，并优先选择国家组织集中采购和使用药品及国家医保目录药品。 　　在国内医药市场环境中，若论药品进院能力，本土企业能够排在前列的无疑是以恒瑞医药、扬子江、齐鲁制药、正大天晴等为代表的主流大型综合性企业。而大部分医疗机构，尤其是等级医院，对于药品的医院准入都存在具体的标准和要求，产品是不是医保药物就是一条重要的价值“准绳”。 　　医保药品在医院药事管理委员会上会进院的通过概率无疑更高，因此通过医保这个合规进院的通道就是极为明智的策略。去年信达生物的PD-1药品降价64%进入医保，彼时有观点认为，恒瑞医药的推广团队庞大且成熟，百济神州的销售团队早在接手新基团队之后不断扩大，而信达生物作为初创企业，商业化推广团队近乎从零开始，如果没有“医保”加持，产品进院会面临极大挑战。 　　 “全国各省医院，尤其是大型医院，合规要求非常严格，如果创新药品不能进医保，自费药想要进院难度非常大，基本都要找医院正院长或有药品管理权的副院长级别，才可能拿到有限的几个进院名额，仅靠科室申请想要做进去可能性非常小。”某企业大区经理如是介绍。 　　从结果来看，医保对于企业产品不仅带来了销售红利，也为成熟和完善商业化团队带来了积极作用。在信达生物发布的半年报中，截至2020年6月30日，达伯舒销售增长约为177.7%，同时凭借医保优势迅速加快了进院程序，扩展主要城市和次级城市的覆盖率，商业化团队也从700人扩容到1100人。 　　从肿瘤领域的终端销售视角来看，市场竞争分成几个层面：第一层是“顶级专家”竞争，尤其是一系列全国学术大佬、省级大牌专家，也就是业内统称的“KOL”，这部分工作往往依靠企业的市场部和医学部；第二层是“一线地推”竞争，药品进院能进多少家，多少医院能开出处方，这就需要销售团队开展落地工作；第三层则是“患者服务”竞争，通过直接和患者建立连接，比如赠药、建立患者社群、联动患者组织等，基本类似于直营。 　　在产品没有进医保的情况下，企业更多的资源聚焦在头部的KOL，但进了医保之后，摆在本土企业面前的就是庞大的区域乃至基层市场，市场销售团队扩容和增加营销推广费用就不可或缺。 　　据了解，按照现在新药物的常规进院周期，大型医院基本都需要半年至一年的运作才能够看到销售成果，对于本土企业来讲，刚刚进入医保目录的品种，能否将医保利好真正转化为销量和销售额，乃至适应症之外的超适应症市场，这无疑是企业必须面对的考验，也考验着企业销售和推广团队“成色”。 　　君实生物今年8月份发布的半年报显示，截至2020年6月30日，公司销售团队已经拥有516人，对比2019年年报发布的360人已经有所增加，然而，对比信达生物、百济神州（千人规模）的销售团队数量，依然存在差距；恒瑞医药凭借数倍于君实生物、信达生物、百济神州的商业化推广队伍，已然在此次医保谈判中获得巨大市场期待，自12月23日股价106元，涨至最高点116元，总市值最高突破6000亿元。 　　理论上，更多一线地推人员可以带来更多的进院和销售，这一点从部分企业商业化团队的“人均生产力”水平或可见端倪。从企业半年报展现出的上半年销售业绩来看：君实生物561人团队上半年特瑞普利单抗销售收入为4.26亿元，估算全年特瑞普利单抗有望超过9亿元，初步计算人均生产力约为160万元；信达生物1100人团队半年销售收入9.2亿元，估算全年信迪利单抗有望超过20亿元，人均生产力约为180万元；百济神州的替雷利珠单抗由于今年3月正式商业化上市，商业化市场表现有待长期跟踪；恒瑞的卡瑞利珠单抗销售收入并未在半年报中对外公布。 　　 “对于肿瘤领域来说，人均生产力一年200万左右看起来并不算多，但考虑创新生物制药企业大部分处于扩张期，人均生产力尚可接受。”前述大区经理分析认为，团队发展到一定规模就不需要再扩张，后面伴随新适应症、新产品逐步导入，考验才刚刚开始，未来本土企业的PD-1一年卖四五十亿并非遥不可及，明年对于所有本土企业来说都必须搏一搏。 　　 　　来源：君实生物半年报 　 　　来源：信达生物半年报 　 　　来源：百济神州财报 　　竞争本质是成本竞争 “拼不锈钢罐的阶段就要到了” 　　价格竞争更多是成本竞争，而只有当增量市场达到一定程度上的饱和，存量市场的获客搏杀才需要通过赤裸裸的价格竞争。显然，PD-1/L1市场还远远未到。 　　恒瑞医药、百济神州、君实生物和信达生物除了在适应症和渠道加紧布局，降价之后的成本控制，各家企业也在纷纷寻求更优的解决方案，其中产能扩充就成为了重中之重。 　　早前，各大生物制药企业尚未有商业化产品时，由于产品管线多处在临床试验阶段，企业生产能力仅需要满足临床批和注册批的需要，加之众多研发管线中多款产品需要合理分配产能，选择一次性生物反应器进行发酵生产是主流选择。 　　 “不锈钢罐体清洗、灭菌过程中使用的纯化水、注射用水、蒸汽都是要花钱的，所以如果生产数量不多，或者适应症比较小，一次性罐可以满足基本需要。”某制药公司工艺研发负责人表示，如果是长期的商业化规模大生产，其实不锈钢反应器更省钱，以6000L不锈钢反应器为例，整套细胞培养罐成本5000万元，一次性投入放在车间里可以用几十年；一次性反应器最大2000L，配套的一次性细胞培养袋少则几千多元则几万元，而且一种型号只对应一种袋子。 　　产品进入医保目录，销售上量需求迫切，为进一步保障产品供应，降低成本，给未来激烈的市场竞争储备更多“弹药”，上述几家本土企业已经开始着手布局不锈钢工艺和生产： 　　信达生物此前曾在财报介绍正在运营5套1000L的生物反应器和6套3000L已完成GMP调试及工艺验证的不锈钢生物反应器，扩建后总产能将提高至23000L。据悉，信达生物正在杭州余杭经济开发区建设新的生产基地，有望将抗体类产品项目再提高3000kg/年。 　　恒瑞医药此前披露《苏州盛迪亚生物医药有限公司抗体药物产业化二期技术改造项目环境影响报告书》，在扩建前其产能为26500L（530kg/年），扩建后其产能将达到45940L（918.8kg/年）。 　　君实生物科创板招股书介绍，君实生物的2个生产基地包括苏州吴江生产基地拥有3000L发酵能力，正在进行特瑞普利单抗注射液的商业化生产和临床试验用药的生产；上海临港生产基地一期项目产能30000L，已于2019年底投入试生产。 　　百济神州的替雷利珠单抗此前的生产供应交付给德国的勃林格殷格翰公司负责，去年9月公司的广州生物药生产基地一期项目完成建设，产能为8000L；近日其二期项目也已经交付，引入技术化不锈钢生物反应器，产能达到16000L，累计产能达到24000L。 　　截至目前，中国市场已经有8款上市PD-1/L1产品，后续还会有企业产品上市，而唯有当市场真正饱和之后再来谈优胜劣汰，或许才是最为合适的语境。至少在现阶段，PD-1/L1是迄今唯一在全球被证明可以容纳多款“重磅炸弹”的细分领域。 　　仅在2019年全年，默沙东的Keytruda销售额已经超过111亿美元，BMS的Opdivo销售额也达到了80.15亿美元。除此之外，包括罗氏Tecentriq、阿斯利康Imfinzi、默克和辉瑞Bavencio、赛诺菲和再生元Libtayo等多款上市产品销售额总计超过40亿美元。全球PD-1/L1市场已经接近250亿美元，以此带动的联合用药的市场天花板似乎遥不可及。 　　2020年就要过去了，PD-1/L1这一前所未有的市场机遇，会否成为引导中国产业创新和市场洗牌的一个端口？在留言区留下您的看法吧！