新品刷新榜单！抗HIV药排头兵更迭

2020年12月1日是第33个“世界艾滋病日”。随着科学的快速进步，抗HIV新药已把HIV逐渐引入可控、可治的领域。 　　受耐药性和肝毒性的影响，传统药物拉米夫定、去羟肌苷、司他夫定、齐多夫定、恩夫韦肽、替拉那韦等单方用药在HIV治疗中使用越来越少。而抗HIV新药及“鸡尾酒”复方制剂已是临床上的主力品种。近来，ViiV Healthcare公司的长效注射剂卡博特韦（Cabotegravir）成为这一领域的新星，或会成为推动抗HIV药物平台洗牌的动力。 　　排行榜 　　全球TOP10占70%以上 　　全球抗HIV新药研发逐年提速，新药不断上市，多款新上市的复合型口服药改写了抗HIV药榜单。 　　据跨国公司财报，2019年全球抗HIV药物终端市场为323亿美元，同比上一年增长率为3.41%。其中抗HIV药物TOP10占据了该领域70%以上的市场。 　　图1 2012-2019年全球HIV治疗药物市场情况 　　图2 2019年全球HIV治疗药物TOP10份额占比 　　据统计，目前全球已批准上市的抗HIV治疗单药及复方制剂超过60个。近年药品市场更迭加速，抗HIV作用衰减及副作用大的药物步入低谷，目前活跃在临床上的药物维持在近40个品种。其中，居第一位的是美国吉利德公司的比克恩丙诺片，占据了15%的市场，同比上一年增长率超过300%；居第二位的美国吉利德公司的艾考恩丙替片下滑了15%。TOP5品种占据了抗HIV药物市场的半壁江山。 　　表1 2019年全球抗HIV药物TOP10品种增长率 　　国内审批一路绿灯 　　当前，HIV治疗趋势已经发生变革。国外抗病毒治疗逐渐进入整合酶抑制剂时代，固定剂量复方制剂也成为趋势。整合酶抑制剂具有更强的抗病毒作用、更小的毒副反应、更少的药物相互作用、更不容易耐药等特点，从而推动了国内新药的上市进程。 　　国家药监局官网数据显示，目前有注册生产批文的抗HIV单方药及复方制剂有30个。2017年-2020年11月NMPA批准了10家公司注册生产的9个抗HIV治疗复方药物和长效创新药物。国家创新Ⅰ类抗HIV新药艾博韦泰注射用药由前沿生物药业（南京）上市，商品名为艾可宁。 　　值得一提的是，同期批准的单方药仅有默沙东的拉替拉韦钾干混悬剂、安徽贝克的依非韦伦片、浙江永太药业的奈韦拉平分散片，以及国产富马酸替诺福韦二吡呋酯的拉米夫定等5个通用名药物。从新药上市情况来看，国内抗HIV药物已与全球市场接轨，步入快车道。 　　表2 2017-2020年NMPA批准的抗HIV复方药物和长效创新药物 　　国内TOP5增长快速 　　目前国内上市的抗HIV药物有6大类30个品种，包括核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、辅助受体CCR5。艾滋病防治项目是国家公共卫生服务体系中重大传染病防控项目的一部分，隶属于国家财政部健康中国战略持续推进的执行项目及资金，中标药物全部用于全国艾滋病抗病毒治疗、预防母婴传播公益行动。在中国，符合一定条件的HIV感染者主动提出服药申请，基本都能够享受免费治疗药物，因此公立医院数据仅是冰山一角。 　　据国家卫健委数据，2019年全国艾滋病死亡人数达到20999人，发病率为5.0986/10万，死亡率为1.5036/10万。粗略计算，艾滋病死亡人数占法定传染病总死亡人数的比例仍超过80%。 　　据米内网数据，2019年中国公立医疗机构终端全身用抗病毒药物市场超过200亿元规模。2019-2020年上半年，国内重点省市公立医院抗HIV药物TOP5品种是替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定片（益平维）、吉利德公司的艾考恩丙替片（捷扶康）、恩曲他滨替诺福韦片（舒发泰）和默沙东的拉替拉韦片（艾生特）。2020年上半年与上一年同期相比，新药上市后增长率较快。 　　图3 2013-2019年中国公立医疗机构全身抗病毒药物市场情况 　　图4 2020上半年国内重点省市公立医院抗HIV药物TOP10份额占比 　　领军者 　　01、替诺福韦二吡呋酯 　　韦瑞德剑指HIV，升级版韦立德HBV发威 　　替诺福韦二吡呋酯片是吉利德开发上市的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。2001年美国FDA批准其作为抗HIV药物上市。2008年6月18日，吉利德公司的替诺福韦二吡呋酯300mg片剂获准在中国上市，用于抗HIV治疗，商品名为韦瑞德（Viread）。美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝病学会（EASL）及世界卫生组织（WHO）等相关乙肝临床指南均将替诺福韦二吡呋酯片列为抗乙肝病毒一线用药，带动了近几年市场增长。 　　2008年11月，FDA批准替诺福韦二吡呋酯的升级版药物丙酚替诺福韦25mg片剂用抗乙肝病毒。2018年吉利德的丙酚替诺福韦25mg片剂以商品名“韦立德”在中国上市。2020年10月15日，NMPA批准成都倍特药业的丙酚替诺福韦片独家上市，商品名为倍信，视同通过一致性评价。 　　2019年全球替诺福韦二吡呋酯片销售额为2.43亿美元，同比上一年下滑了20.85%。在升级版药物韦立德上市后，2019年全球韦立德增长率超过50%。 　　生产厂家众多，竞争激烈 　　米内网数据显示，2018年国内重点省市公立医院替诺福韦二吡呋酯片市场近5亿元，同比上一年增长96.55%。替诺福韦二吡呋酯片也是此前“4+7”带量采购的品种，成都倍特药业的替诺福韦二吡呋酯（TDF）片以低至每片不到0.6元的价格进入首轮“4+7”带量采购。2020年上半年，受新冠状疫情影响医院门诊锐减，替诺福韦二吡呋酯片市场直线下滑。 　　图5 2013-2020Q2国内重点省市公立医院替诺福韦二吡呋酯市场情况 　　图6 2019年国内重点省市公立医院替诺福韦二吡呋酯竞争格局 　　中国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）将替诺福韦二吡呋酯片列为抗乙肝病毒一线用药，加速了国内对替诺福韦二吡呋酯片的研发上市，也推动了其市场上量。在乙肝领域，丙酚替诺福韦将逐渐替代替诺福韦二吡呋酯，后者则侧重于抗HIV领域中的使用，总体市场缩水。 　　迄今NMPA批准国内17家企业的替诺福韦二吡呋酯片上市，并进入中国上市药品目录集，通过一致性评价。2020年NMPA批准生产替诺福韦二吡呋酯片的企业有神威药业、四川科伦、上海迪赛诺、北京双鹭、北京双鹭和扬子江上海海尼等6家，通过一致性评价。 　　表3 2020年NMPA批准的国产替诺福韦二吡呋酯片 　　目前，还有许多厂商对替诺福韦二吡呋酯片仿制4类进入最后阶段，北京百奥药业、苏州东瑞制药、苏州弘森药业、深圳科兴生物、重庆药友制药、山东新时代药业、江西青峰药业、湖南千金湘江药业、白云山制药总厂等9家的替诺福韦二吡呋酯片在审评审批中（在药审中心）。 　　02、恩曲他滨替诺福韦 　　形成“1+2”格局 　　恩曲他滨替诺福韦片为抗HIV病毒复方制剂，属于医保乙类药物，适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人和12岁（含）以上儿童的HIV-1感染。 　　2004年8月，美国FDA批准吉利德研发的恩曲他滨替诺福韦上市，商品名为Truvada。2012 年，又被FDA批准为预防性的HIV药物，也是第一个上市的HIV 暴露前预防性治疗 （PrEP） 药物。2019年全球Truvada销售额为28.13亿美元，上市16年来创下了近400亿美元的业绩。 　　2012年12月31日吉利德研发的恩曲他滨替诺福韦在中国获批，商品名为舒发泰。2017年进入国家医保目录。 　　2020年6月2日NMPA批准正大天晴药业的恩曲他滨替诺福韦片首仿上市，商品名为克艾可。2020年10月27日NMPA批准安徽贝克生物制药的恩曲他滨替诺福韦片仿制药上市，商品名太禾。均收入中国上市药品目录集，通过一致性评价。 　　米内网数据显示，2019年国内重点省市公立医院恩曲他滨替诺福韦片市场超过2000万元规模，同比上一年增长了90.05%，潜力巨大，为临床诊疗提供了“全能武器”。 　　MED中国药品审评数据库2.0显示，齐鲁制药和海思科制药的恩曲他滨替诺福韦片仿制4类在审评审批中（在药审中心），获批后将合力角逐市场，原研药舒发泰将面临四面楚歌。 　　另外，在国内抗HIV药物中，目前申请一致性评价的药物还有7个品种，12个厂家力争在今年年底前过评，从而分得一分羹。 　　表4 抗HIV药物一致性评价将待完成的药物