化药、生物药、中药、进口新药 上市难度大比拼

润宝医疗网8月25日讯　2020年，对于新药产品来说，是非常利好的一年。 　　从药品管理法规来看，药品上市许可持有人制度让中小型研发机构有望成为药品上市许可持有人，没有生产材料和生产产地将不再是“拦路虎”。 　　注册法规方面，各种优先让有临床需求的药品上市提速等政策，并且新药研发过程中一些行政上的“沟通成本”已经大幅降低。 　　那么，国内新药注册审批有哪些特点和方向？化药、生物药、中药、进口新药，哪个方向能获得更多利好？ 　　五年获批数据剖析 　　化学药品注册改革起于2015年。 　　2016年，化学药新药只有1个产品获批（即无氟喹诺酮类抗生素苹果酸奈诺沙星胶囊）。鉴于2016年才发布最新的化学药品注册分类，该新药获批的受理分类为1.1类。生物制品有2个获批（贝那鲁肽注射液和聚乙二醇干扰素α2b注射液）。贝那鲁肽注射液为我国自主研发的首个胰高血糖素样肽-1类药物，满足我国2型糖尿病患者对此类药品的可及性。聚乙二醇干扰素α2b注射液为重组人干扰素α2b与聚乙二醇结合形成的长效干扰素，适用于治疗慢性丙型肝炎成年患者（患者不能处于肝脏失代偿期），是我国自主研发的首个长效干扰素，可有效提高患者用药的可及性。中药仅1个获批，为金花清感颗粒，是中药复方制剂，用于流行性感冒，防治甲型H1N1流感。 　　2017年批准上市药品394个（以药品批准文号计），其中国产药品278个，进口药品116个；国产药品中，化学新药28个，中药新药1个，生物制品10个。 　　2018年，药审中心审评通过的新药（NDA及IND直接批产）106个（按品种统计），包含关黄母颗粒、金蓉颗粒2个中药复方制剂，以及9个1类创新药和67个进口原研药。1类创新药全部为我国自主创新药品，且以抗癌药、抗病毒药居多，分别是：呋喹替尼胶囊、罗沙司他胶囊、马来酸吡咯替尼片、盐酸安罗替尼胶囊、达诺瑞韦钠片、注射用艾博韦泰6个化学新分子实体药物，特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液2个抗PD-1单抗，以及重组细胞因子基因衍生蛋白注射液。 　　2019年药审中心审评通过164件新药上市申请，共有10个1类新药、58个进口原研药（含新适应症）、2个儿童用中药新药获批上市。 　　2020年上半年上市了4个化学药国产1类新药，5个境外新药；中药共有2个6.1类和1个5类新药获批。2020年下半年，《药品注册管理办法》实施，创新药的政策进一步利好，预计创新药的申报依然会呈现上升趋势。 　　注册申报六大趋势 　　历经五年的改革，笔者总结国内新药（含通用名成分首次在国内上市）的注册申报主要特点和趋势为： 　　1 中药每年维持不超过5个新药获批。中药主要获批的是口服药，其次是外用药，近年来没有注射剂获批。 　　2 生物制品获批的技术难度越来越高。2018年国产PD-1上市；2019年国内首个单抗类生物类似药获批；2020年1月中国首次迎来了抗体偶联药物（ADC）恩美曲妥珠单抗，4个月批准了第二个ADC药物维布妥昔单抗。 　　3 国产获批化学新药逐步以抗肿瘤药为主。 　　4 进口新药自境外临床数据被认可后，2017年至2019年有小爆发潮。 　　5 国内外新药都积极通过申报新适应症扩充市场，新适应症包括联合用药。 　　6 优先审评制度显效，优先审评资源从仿制药逐步聚焦到创新药，获得优先审批的创新药加速明显。 　　2019年在已纳入优先审评的注册申请中，具有明显临床价值的新药占比34%，占比最大；其次为同步申报品种（28.1%）。与2018年已纳入优先审评注册申请的结构相比，具有明显临床价值的新药占比由23%增至34%，按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报品种占比则由16.6%降至7.9%。仿制药数量逐渐减少，优先审评资源更多地聚焦于具有明显临床价值、临床急需和临床优势的药品。 　　抗肿瘤药，兵家必争之地 　　抗肿瘤药依然是国内新药必争的领域。 　　2019年化学药新药申请中，受理国产化学药新药临床试验（IND）申请444件，受理进口IND申请250件。国产化学药IND申请的适应症主要集中在抗肿瘤、消化系统和抗感染药物领域，进口IND申请的适应症主要集中在抗肿瘤、抗感染药物和神经系统领域。 　　2019年药审中心受理1类治疗用生物制品IND申请119件（95个品种），适应症主要集中在抗肿瘤治疗领域，占全部1类治疗用生物制品IND申请的69%。 　　与此可见，无论是化学药还是生物制品，抗肿瘤药成为我国新药领域首选的治疗领域。 　　新增适应症，多条跑道 　　多一个新适应症，往往意味着市场的跑道被拓宽，例如罗沙司他将慢性肾脏病引起的贫血，从透析患者拓展到非透析患者。 　　单抗类是新增适应症最多的类别，包括康柏西普眼用注射液、西妥昔单抗注射液、帕妥珠单抗注射液、依洛尤单抗注射液、阿达木单抗注射液、利妥昔单抗注射液，以及PD-1的纳武利尤单抗注射液和帕博利珠单抗注射液。其中康柏西普眼用注射液在新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）和继发于病理性近视的脉络膜新生血管（pmCNV）引起的视力损伤，新增“继发于糖尿病黄斑水肿（DME）引起的视力损伤”适应症。 　　随着我国政策上对进口药品境外上市的临床数据的接受，越来越多国外已上市药品的适应症有望被国内所认可。 　　如何避免“陪跑”？ 　　如果是跟随“靶点”策略，国内新药企业需要考虑的是：若进口企业在国内上市后的一年内，自己的产品不能在国内上市，而国内其它执行力强的研发企业有可能与进口药企同步上市。同靶点只要超过3家，除非企业营销能力非常强，否则基本就是“陪跑”。 　　根据目前的政策指向，进口企业更倾向于在国内和海外同步进行多中心临床研究，全球同步申报上市对进口新药利益更大。这意味着除了已经在海外上市的产品未来通过境外临床数据认可的政策在国内减免一定的临床试验加快上市外，目前在研的进口新药更有可能是以全球同步上市方式在我国上市。 　　因此，实施“跟随”策略的国产新药企业必须紧跟进口企业的进度。在进口企业的靶点筛选阶段，国内企业可能就要同步跟进。而项目提前“跟随”的风险则在于，有可能进口企业选择的靶点未必正确，非常有可能折翼在Ⅲ期临床阶段。同一靶点的“跟随”项目也会因此大概率失败。 　　鉴于此，在选择靶点与机制时，除了尽可能科学外，其余就只能看“运气”这一不确定性因素了。