宫颈癌疫苗何时惠及中国女性

　　宫颈癌疫苗缺席中国7年，若不施加筛查等有效干预措施，会让38万女性错失保护机会，在未来成为宫颈癌患者。

　　这是中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤研究所乔友林教授及其研究团队2013年发表在国际权威杂志《Vaccine》上的研究结果。

　　作为世界上第一个肿瘤疫苗，由默沙东研发的宫颈癌疫苗从2006年问世上市至今已有8年。但时至今日，依然没有在中国获批。再过两年，世界将迎来宫颈癌疫苗上市十年，全球进入评价疫苗健康效益的“后疫苗时期”。面对国内宫颈癌高发的现状，疫苗若再不能及时落地，恐怕会使中国整整一个年代的女性错失被保护的机会。

　　每延迟一年，可能将使5.5万人罹患宫颈癌

　　每年约15万新发宫颈癌病例，近8万妇女因此死去，这是《2013中国肿瘤登记年报》中披露的数据，也是中国女性目前面临的现状。“我们医院一年诊治的宫颈癌患者近一千例，几乎相当于澳大利亚全国一年的新病例。”中山大学附属肿瘤医院妇科主任、宫颈癌首席专家刘继红介绍。

　　而根据默沙东提供的数据，截至2014年2月，其生产的宫颈癌疫苗（简称HPV疫苗）“佳达修”已在全球132个国家和地区接种超过1.44亿剂次。这里面没有一支是在国内接种的。

　　国内的宫颈癌患者逐年增多，患者年龄越来越年轻化，作为一名肿瘤流行病学专家，乔友林内心焦灼而不安，而多年呼吁未果，也让他深感无奈。为了让相关部门重视这个问题，乔友林开始带领其博士生计算疫苗延迟接种带来的健康后果，“经过统计分析发现，从2006年~2012年，宫颈癌疫苗在我国免疫接种已延期七年，若不施加筛查等有效干预措施，可能造成未来38万的宫颈癌新发病例，而今后每推迟一年开展HPV疫苗免疫接种，可能造成5.5万人罹患宫颈癌，3万人死于宫颈癌，还会使很多女性感染人乳头瘤病毒，进而罹患寻常疣、生殖器疣等疾病。

　　事实上，宫颈癌是目前唯一病因明确的恶性肿瘤，即由人乳头瘤病毒感染引起的，而HPV疫苗也是世界上第一支可以预防癌症的疫苗，能遏制七成左右的宫颈癌。2006年6月，默沙东的HPV疫苗“佳达修”通过美国FDA“优先审批”通道快速获批上市。3年之后，葛兰素史克公司的HPV疫苗“卉妍康”也获批上市。从目前的接种效果来看，HPV疫苗对9~45岁的女性都有很好的预防效果，澳大利亚更是将“佳达修”推广到9~26岁男性身上，以预防尖锐湿疣、肛门癌等。

　　乔友林指出，虽然HPV有一百多种类型，但超过七成的宫颈癌是与16型和18型HPV病毒感染有关，而中国女性HPV16型和HPV18型的感染率为84.5%，理论上说，疫苗对中国女性将更加有效。如果疫苗在第十个年头不能在中国上市，意味着整整一个年代的女性将失去宫颈癌免疫预防的机会。而这也是乔友林最不愿意看到的结果。

　　药品审批标准门槛拦住HPV疫苗

　　从2006年初开始，默沙东和葛兰素史克就开始向中国国家食药监局提交注册申请，8年过去了，仍然未获批准。

　　疫苗上市受阻，到底卡在哪儿？业内专家普遍认为，上市受阻主要卡在审批环节上。

　　根据我国《新生物制品审批办法》，出于安全性和有效性考虑，进口疫苗想进入国内市场，须在国内重新开展本土临床试验。但事实上，根据两款疫苗的研究记录，2002年～2004年，默沙东即在亚洲地区进行临床试验，2004年～2005年，葛兰素史克在中国台湾地区进行临床试验，结果均显示安全有效，而其他国家引进疫苗时会采纳美国FDA的审批结果，只做安全性和免疫性试验，因此能快速上市。

　　“但阻碍疫苗上市最关键的在于临床判断疫苗有效性的终点指标上。”乔友林指出。世界卫生组织在最初疫苗临床试验时发布指导意见，建议以宫颈上皮内2级及以上癌前病变作为临床试验研究终点。也就是说，在试验中，一半人接种疫苗，一半人打安慰剂，而安慰剂组要出现足够多的具有统计学意义的CIN2级以上癌前病变人数，才算有效，我国则沿用了这一“严格”标准。

　　然而，欧美国家目前都是基于是否能够预防 HPV持续感染作为评估标准的，即间隔半年以上的时间连续两次检测出同一高危型的HPV。原因在于，从出现高危型人乳头瘤病毒持续感染演变到宫颈癌，过程可达15~20 年。严格来讲，全球第一个以宫颈癌发生率为研究终点的临床试验数据要到 2020年才能获得，而15 年的等待可能意味着千千万万年轻女性丧失预防宫颈癌的机会。因此，2006年，美国FDA才会给予宫颈癌疫苗“优先审批”（专用于被认为具有潜力给民众健康带来显著好处的产品）的特权。

　　近年来，国内学术界逐渐达成共识，建议以“持续感染”作为临床终点指标。2013年7月《中华肿瘤杂志》刊文呼吁，国家药物评审中心应参照当前的HPV疫苗有效性评估标准，与WHO接轨，加快HPV疫苗在中国的上市进度。但至今没进展。

　　“美国FDA曾做的都是全球多中心几万人参与的试验，而在中国，默沙东的临床试验为3000多人，葛兰素史克（GSK）是6000多人，再一分为二，还要剔除已感染HPV的人。如果药品审批部门还是遵照之前的标准，无论从样本量还是癌变人数上，都远远不够。”乔友林指出。

　　对于在中国的上市前景，记者致电默沙东，对方回应，2013年已将宫颈癌疫苗临床实验数据交到了国家食药监总局审批，目前正在等待批准。

　　国产疫苗面临同样的困境

　　由于研发困难，目前全球的宫颈癌疫苗市场被默沙东和GSK占有。但目前发达国家“佳达修”和“卉妍康”的全程免疫（三针）售价均高于300美元，但研究表明，我国68%的妇女能承受的价格仅为500元，因此，即使宫颈癌疫苗能在中国上市，价格也会成为阻碍。

　　为了提供高效且价格更加低廉的疫苗，国内也有数家企业正在积极开发宫颈癌疫苗，其中进展最快的是厦门大学和厦门万泰沧海生物技术有限公司联合研发的宫颈癌疫苗。记者联系到该项目带头人、厦门大学生命科学学院夏宁邵教授，他指出，目前宫颈癌疫苗的三期临床试验已开展两年，目前还在继续统计持续感染和癌前病变人数。而与国外疫苗相比，厦门大学研制的国产二价（HPV16和18型）HPV疫苗能够诱导产生相似的保护性抗体，具有良好的安全性，但生产成本将比国外疫苗更加低廉，以保证绝大多数国人都能用得起。

　　此外，沃森生物和上海泽润生物科技有限公司联合研发的宫颈癌二价疫苗也已进入一期临床试验。北京康乐卫士开发的疫苗也即将进入临床，据该公司网站显示，这款三价疫苗免疫覆盖率将达到86.7%，预期对中国人群较为突出的58型病毒感染有更好的疗效。此外，其他6家生物公司都相继加入到开发中。

　　但国产疫苗将面临同默沙东和葛兰素史克相同的困境，即漫长的试验之路和难以到达的临床终点。而且，中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会沟通部总监左玉增表示，创新药物在中国上市一般需要6~8年左右，目前食药监总局药品审批资源严重不足，负责药品审评的技术人员长期以来维持在120人左右，而美国和欧洲审评审批人员均在3000人以上。加之评审费用低廉，许多企业重复申报现象严重，导致大量药品堵在申报路上。

　　WHO更改指标，疫苗上市或迎来转机

　　今年4月，WHO的隶属机构“国际癌症研究所（IARC）”正式发布专家意见，明确表示“HPV病毒6个月及以上的持续性感染”可作为宫颈癌疫苗临床试验的主要研究终点。这就意味着，如果中国采纳此项新标准，疫苗上市可能会提速。

　　至于国家食品药品监督管理总局是否会否采纳这一标准，夏宁邵无法预测，他指出，这取决于食药监局综合考虑中国情况后作出决策。而根据乔友林掌握的资料，事实上，2013年，世界卫生组织召开专家会议，已经达成可以将高危型HPV持续感染作为HPV疫苗临床注册试验中评价疫苗有效性的替代终点的共识，目前共识稿正在征求各国专家的意见，将在2015年将其写入正式文件中。因此，乔友林希望政府相关部门届时能及时修改和调整宫颈癌疫苗的审批要求，缩短HPV疫苗上市的进程，使疫苗能在我国上市。

　　事实上，默沙东和GSK最初向我国药监部门提交注册申请时，如果将疫苗的适应症从抗癌改为抗感染，即将能够预防HPV持续感染作为评估指标，疫苗或许已经上市了。因此，业内专家建议国内研发企业以复合指标（综合考虑持续感染人数和出现CIN2级以上癌前病变人数）提交申请，或许能够使疫苗尽早上市。

　　此外，2013年，默沙东和葛兰素史克公司均宣布以每剂低于5美元的价格提供HPV疫苗给全球疫苗免疫联盟（GAVI）资助的国家。中国虽不属于资助国家，但通过政府采购，也有望能获得更低的价格优惠，同时国产疫苗的研发也可能会进一步冲击进口疫苗价格，逐步让国内的老百姓都能用上。

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　　增长

　　研究分析发现，从2006年~2012年，宫颈癌疫苗在我国免疫接种已延期七年，若不施加筛查等其他有效干预措施，可能造成未来38万宫颈癌新发病例，而今后每推迟一年开展HPV疫苗免疫接种，可能造成5.5万人罹患宫颈癌，3万人死于宫颈癌，还会使很多女性感染人乳头瘤病毒，进而罹患相关疾病。

　　错失

　　HPV有一百多种类型，但超七成宫颈癌与16型和18型HPV病毒感染有关，中国女性HPV16型和HPV18型的感染率为84.5%，理论上说，疫苗对其将更加有效。如果疫苗在第十个年头还不能在中国上市，意味着整整一个年代的女性将失去免疫预防的机会。

　　滞缓

　　上市受阻主要卡在审批环节，最关键的在于临床判断疫苗有效性的终点指标上，不管外企还是国内研发企业，目前都达不到要求。创新药物在中国上市一般需6~8年，食药监总局药品审批资源严重不足，负责药品审评的技术人员在120人左右，而欧美则在3000人以上。加之评审费用低，许多企业重复申报现象严重，导致大量药品堵在申报路上。