扬灰效应假说 开辟AD诊治新思路

对于阿尔茨海默病（AD），目前的免疫治疗可清除处于沉积状态的Aβ纤维。然而分解的产物却可能造成更大的危害，就像清扫积土却扬起了灰尘一样。我国学者近期发表在英国《自然综述·神经病学》杂志上的文章提出的“扬灰效应假说”，或许能为AD研究带来新的思路。

 

　　Aβ寡聚体

　　阿尔茨海默病核心致病物质

　　1984年，澳大利亚神经病理学家和德国化学家首先分离和鉴定出Aβ（β淀粉样蛋白），上世纪80年代末期相继发现家族性AD患者Aβ代谢相关基因突变。至今，Aβ已然成为AD防治最为重要的靶点。如何减少Aβ产生、促进清除，并拮抗其神经毒性作用，成了AD防治研究的核心问题。

　　现已证实，Aβ具有高度聚集的能力，经神经元产生分泌后会迅速聚集，形成可溶状态的寡聚体，然后进一步聚集形成Aβ纤维而沉积在脑内。这其中，Aβ寡聚体的神经毒性最强，是AD的核心致病物质，也是AD防治最为重要的靶点。

　　扬灰效应

　　免疫治疗需解决的重要问题

　　Aβ寡聚体的神经毒性最强，是Aβ纤维的10倍以上。因此Aβ纤维的形成可降低脑内寡聚体水平，在一定程度上起到保护作用。目前的免疫治疗只能清除处于沉积状态的Aβ纤维，不能降低脑内可溶性Aβ水平，甚至在Aβ清除过程中增加脑内可溶性Aβ水平。机理在于抗Aβ抗体通过血脑屏障进入脑内，促进Aβ纤维的解聚，从而提高了可溶性Aβ水平。这一过程虽然有利于Aβ的外流和清除，但是我们发现可溶性Aβ水平的增加也将促进毒性作用更强的Aβ寡聚体的形成，进一步加重神经损害。

　　如将空气中的灰尘比作可溶性的Aβ寡聚体，地面的灰尘比作沉积的Aβ纤维，那么免疫治疗对脑内Aβ的清除类似于扫地。在清除地面沉积的灰尘的同时，将灰尘扬起到空气中，最后地上的灰尘被扫净，却因空气中灰尘过多而致人生病。对于这一现象，我们称之为“扬灰效应”，是免疫治疗需要解决的一个重要问题。

　　同时，我们的研究发现针对Aβ氨基端的抗体具有促进神经元产生Aβ的作用。目前开展的免疫治疗临床试验绝大部分是针对Aβ氨基端的，因此很可能在Aβ清除过程中具有促进Aβ产生的作用。

　　实验失败

　　传统学说面临修正压力

　　1999年，美国的制药公司首先发现以Aβ作为疫苗接种AD小鼠，可有效清除沉积于脑内的Aβ。美国食品和药物管理局随后批准了Aβ免疫治疗的临床试验，Aβ免疫治疗被寄予厚望，被认为将是第一个走向临床应用的AD根治方法。

　　然而，研究结果却发现Aβ接种产生的抗Aβ抗体，虽有效清除脑内Aβ，但并不能改善患者认知功能，也不能延长生存时间，同时患者还会出现自身免疫性脑膜脑炎等副作用。为避免Aβ疫苗的不良反应，研究者继而开展了直接采用抗Aβ抗体的临床试验，去年7月得出的研究结果表明其并不能改善或延缓AD病情进展，且可引起血管源性脑水肿和微血管出血等副作用。而另外一项免疫治疗临床试验由于未达到预期的疗效也宣告终止。

　　免疫治疗研究的失败引发了新一轮反思，对此新的观点认为，Aβ仅在AD早期发挥启动发病的作用，一旦AD病程启动，继发于Aβ的一系列病理过程，如炎症、Tau蛋白过度磷酸化等，将形成自身恶性循环而不再依赖于Aβ。

　　干预思路

　　三个方向或可取得进展

　　对于AD发病机制认识的改变直接影响了该病的治疗。最新的研究表明，在AD痴呆出现前25年，脑内就开始出现Aβ沉积和相关病理损害。如何在AD发生的轻度认知功能损害阶段，甚至在症状出现之前的临床前阶段，就能预测和诊断AD，是早期防治AD的重要前提。

　　针对免疫治疗，依据“扬灰效应”假说，我们提出如下几个方向以提高免疫治疗。

　　建立Aβ外周清除策略。抗体进入脑内将会促进Aβ纤维的解聚而引起的“扬灰效应”，以及对神经元的免疫攻击。因此，通过建立有效的外周清除机制，避免抗体进入脑内，加强抗体在外周对Aβ的清除，是今后免疫治疗的一个重要方向。

　　以Aβ毒性位点为防治靶点。在Aβ清除的过程中，如能同时拮抗Aβ的神经毒性，将会显著提高免疫治疗的安全性和有效性。我们提出，如果在清除Aβ的同时，同时封闭其毒性位点，拮抗其毒性作用，将会起到保护神经的作用。这一过程类似于在扫地过程中戴上口罩，是今后免疫治疗非常值得研究的一个方面。

　　提高抗体的特异性，避免抗体攻击神经细胞，即可提高免疫治疗的安全性。（邹争春  朱广平整理）