创新药专利权补偿期延至五年，本土药企亟需补短板

医药网10月20日讯　“为补偿新药上市审评审批占用的时间，对在中国获得上市许可的新药相关专利，国家专利行政部门应专利权人的请求给予专利权期限补偿，补偿期限不超过五年，新药批准上市后总有效专利权期限不超过十四年。” 　　10月18日，第十三届全国人大常委会第二十二次会议在完成了对专利法修改后，经授权发布的新《专利法》第四十二条明定了这款影响医药行业创新的关键内容。前不久，国家药监局、国家知识产权局就《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》征求意见。与此同时，专利强制许可制度也在大力推进。国办20号文要求“明确药品专利实施强制许可路径：具备实施强制许可条件的单位或个人可依法提出强制许可请求”。可见，国家保护真正的药物创新，推动仿制药高质量发展的立法目的日渐达成。 　　业界认为，中国创新药在某些疾病领域相继出现从0到1的重大突破，完善相关法律法规志在保护有价值的创新，未来原创专利药获得保护期延长的加持，而创新水平不足的药品专利，即使获得了注册也无法起到护城河的作用，很有可能会被专利挑战所击退。换句话说，一场专利攻防战已然打响。 　　五年补偿期意味着什么？ 　　带量采购、一致性评价、医保控费等产业政策正在重塑整个医药市场，通过压缩仿制药市场空间，创新药迎来了分食市场的机会。若创新企业能拿出真正的first-in-class或me-better药物，相应获得的十多年上市保护销售期就是大利好。 　　中国医药行业最近这两年突飞猛进。去年，百济神州BTK抑制剂泽布替尼在美获批上市，改写了中国抗癌药“只进不出”的历史。随后其PD-1替雷利珠单抗注射液获中国国家药监局的上市批准。小分子药物中，一类创新药本维莫德也是可圈可点。仅2020年上半年，就有484项新药临床首次公示。9月份，国内60个新药获临床试验默示许可。随着国内创新药物品种的不断增多，技术保护成为了诸多研发主体亟待解决的问题。 　　而这一点国内企业过去往往较为薄弱。就新药而言，若没能及时进行专利布局，其创新成果将会大打折扣，甚至是面临毁灭性打击。 　　由于创新药开发周期长，需经过分子筛选、药学研究、1-3期临床、上市申请等过程才能获批，企业在充分平衡早期申请（上市后保护期限较短）及晚期申请（技术泄露风险高）的利弊后，通常化合物专利在一期临床试验启动前提出申请。专利权生效从授权日开始计算，保护期限一般为20年。而药物待真正上市后，实际的保护期限仅剩下10年左右。 　　为弥补审批及临床数据收集延误时间给创新药带来的损失，美国的《药品价格竞争和专利期修正案》规定可将专利药专利保护期延长5年。同时，又向在诉讼中成功挑战品牌药专利的仿制药授予180天的独占期。通过对“独占期”这一政策工具的巧妙运用，以很低的政策成本换来了对仿制药的巨大刺激。欧盟专利法也有相似的保护制度。目前，国内对保护药物创新几乎与国际同步。尽管药审改革后，新药上市周期大大缩短，但对于激烈的新药竞争来说保护期延长就意味着市场竞争力的延长。 　　跨国药企就特别善于通过专利保护延长产品的生命周期。重磅降血脂药立普妥1986年5月30日申请的美国专利，保护了含有其通式化合物及其药学上可接受的内酯水解盐，正常到期时间为2006年5月30日，经过专利延长申请，保护期延长至2009年9月24日。其申请的后续专利则保护了阿托伐他汀及其钙盐，失效期为2010年12月28日。由于符合儿科用药6个月的市场独占期规定，专利期延长半年，实际过期日为2011 年6 月28日，在专利期内这款药取得1250亿美元的销售额。 　　我国已建立了与国际接轨的知识产权制度，企业在创新能力上有了长足的提升，知识产权保护意识也在不断增强。如2017年百济神州将自主研发药物专利许可给新基公司，获取2.63亿美元的许可费。类似这样的模式，国内很多初创企业在研发投入极大的情况下，很多都是靠着强大的自主研发能力、完备的知识产权保护和高段位的知识产权运营才孵化、成长起来的。 　　创新药专利布局策略是关键 　　事实上，中国受客观因素所致，在专利领域早已吃过不少亏。 　　当年，青蒿素抗疟成果卓著，可是由于当时我国尚未建立专利制度，而不得已选择以论文的形式公开，虽造福了全球疟疾患者，但这样的成果未能在专利这一块创造经济价值；我国自主开发的在白血病等肿瘤疾病治疗上效果非凡的三氧化二砷注射液因专利策略失利，致使海外公司对这一成果在全球抢先布局，还丧失了其进一步研究和推广的先机。 　　反观跨国药企的发展历程，不难发现，专利布局大有文章。首先是化合物专利，而晶型专利的重要性仅次于化合物专利，是阻挡仿制药上市的第一、二道防线。 　　如对多晶型药物，原研药除在药品获批前申请晶型专利，还会在上市后积极开发优势晶型，申请新晶型专利。伊马替尼是具有多种晶型的，采用β晶型在2001年批准上市，原研药先后公开该化合物的α、β、F、G、H、I、K、δ、ε和非晶型形态，且阐述了β晶型为最稳定晶型，其他晶型在常温下，尤其在有水、醇、酮存在时易转变为β晶型。β晶型1998年7月16日申请专利，其δ和ε晶形2006年8月24日申请专利，而F、G、H、I和K晶形同年11月23日申请专利。通过这一专利策略，原研药在专利到期的情况下2019年仍实现了全球近13亿美元的销售规模。 　　面对这一巨大市场，国内企业也在专利上下功夫。石药欧意自主研发出了与β晶型相比更稳定的新晶型M晶型，并绕开了原研药的专利保护，且在2014年申请专利保护，这是国内产品实施专利防守反击的经典案例。今年，其甲磺酸伊马替尼片已通过一致性评价。此外还有豪森、正大天晴的国产伊马替尼在带量采购争夺战中上位。 　　再如，以PD-1/L1抗体为例，得到一个抗体不难，但做成一个抗体新药很难。 　　当年，BMS与默沙东在PD-1抗体药领域发生了旷日持久的专利之争。国内PD-1/L1品种集合了基础研究、专利、临床开发和市场竞争等药物开发过程的元素，作为现象级创新领域，中国各大制药公司也与跨国药企在专利布局上暗地较劲。 　　业内人士表示，创新药延长了五年专利窗口，不知能不能对冲带量采购、医保控费的影响，但可以肯定，没有真正意义的创新药物会越来越难过。只有创新药可利用专利期延长带来利润增长。如国产创新药阿利沙坦可在众多0.1元的沙坦类仿制药中，卖出6元的溢价。 　　目前我国基础研究、发表论文数量基本接近于美国，但在成果转化方面还有很大空间。2018年3200多家科研院所转让技术、产品等的合同额仅为177亿元，原创药物在临床、科研院所、药企的融合更待加强。未来生物药、改良型新药更利于出成果，因此在药品专利链接方面需攻守兼备，走差异化路线。