ACEI亦或ARB：您的选择是否影响患者未来？

        近几十年来，高血压领域研究不断取得进展，在发病机制中肾素-血管紧张素(Ang)-醛固酮系统(RAAS)激活的核心作用一直是研究的热点。Ang转换酶(ACE)抑制剂(ACEI)和Ang受体1(AT1)拮抗剂(ARB)为靶向AngⅡ调节RAAS的两类降压药物，在临床实践和一些指南中，常被作为等效和可互相替换的药物应用。然而，无论是循证证据还是作用机制二者均存在差异，能为患者带来相同的最终获益吗?近期，第十届循证降压论坛：优化降压研讨会暨中欧专家交流会邀请加拿大多伦多大学、加拿大北约克总医院心脏科斯特劳斯(MartinH.Strauss)教授针对“调节RAAS的药物选择是否对患者预后有影响”进行了深入剖析，Strauss教授在这一领域研究多年并在《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》等著名期刊发表过多篇观点独到且具影响力的文章。我们还特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市高血压研究所王继光教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授，和南方医科大学南方医院吴平生教授对这一热点话题进行点评，现分享专家独到观点以飨读者。

Martin H. Strauss 教授

        Strauss教授：认知最大的敌人不是无知，而是假象

        悖论：ARB与ACEI具有相似疗效?

        ARB与ACEI同属RAAS抑制剂，英国、加拿大等国的高血压指南均对其进行了与ACEI相同等级的推荐。而欧洲高血压指南则认为，ARB预防心肌梗死或全因死亡的作用可能逊于ACEI(JHypertens2013,31:1281)。二者作用真的相同吗?在近年的多项高血压研究中，ACEI对心血管终点的益处不断得到证实，其应用也拓展到更加广泛的人群。ADVANCE研究中，对于糖尿病患者，培哚普利/吲达帕胺组较安慰剂收缩压平均5.6mmHg的差异，获得了全因死亡率14%的显著降低(P=0.025);EUROPA、HOPE设计相似，在血压仅为正常高值的冠心病患者中，ACEI培哚普利或雷米普利组与安慰剂组很小的血压差异，却使心血管终点事件相对风险分别降低达20%和22%。一项荟萃回归分析显示，相对于钙拮抗剂(CCB)，ACEI有更好的独立于血压差异的冠心病预防作用(Hypertension2005,46:386)。综上，Strauss教授认为，ACEI与ARB在缓解充血性心力衰竭、预防卒中等方面疗效相似，但在降低心肌梗死和死亡风险方面存在差异。

        ACEI与ARB的差异：从机制到临床证据

        ACEI与ARB之间的差异究竟从何而来?众所周知，RAAS在血管收缩、高血压和水钠潴留中有重要调节作用，这也是RAAS抑制剂作为降压药物的机制，此外，AngⅡ也参与心、脑、肾等脏器的生理作用调节。Strauss教授介绍，ACEI通过作用于ACE，除抑制AngⅡ外，还激活缓激肽，产生缺血预处理、内皮保护、纤维蛋白溶解等作用;而ARB抑制AT1，可能造成AT2反馈性激活，后者与斑块破裂、不良血管重构相关(Circulation2006,111:838)。上述结论也被BPLTTC荟萃分析所证实，在同等降压作用下，ACEI可使心肌梗死和心血管死亡相对风险较ARB降低15%(P=0.0001)(Jhypertens2007,25:951)。此外，Strauss教授还指出，ARB之所以会被认为具有和ACEI“等同的疗效”，可能与其得出该结论的研究质量有关。随机双盲研究是“低偏倚风险研究”，而开放式的临床研究则被称为“高偏倚风险研究”。在高偏倚风险研究分析中ARB表现出很多的心血管保护作用;而低偏倚风险研究分析则显示，其对全因死亡和心肌梗死无显著影响。Strauss教授强调，机制和临床证据均显示，ACEI具有与ARB不同的降低死亡率的独特益处。

        多项荟萃分析均显示ACEI终点事件获益更大

        Strauss教授2006年发表的荟萃分析(Circulation2006,111:838)显示，ACEI和ARB在降低卒中发生方面表现接近，ACEI可显著降低患者全因死亡、心血管死亡和心肌梗死发生率，ARB没有上述作用且使心肌梗死发生率升高8%。他在2010年进行的一项有关ARB研究的荟萃分析再次证实了上述结论。2011年另一项荟萃分析指出，尽管ARB治疗没有危害，且较安慰剂降低血压，但心肌梗死或心血管死亡率终点没有发现明显益处(BMJ2011,342:d2234)。2012年一项荟萃分析纳入自2000年起的ACEI和ARB同期比较试验，结果表明，RAAS抑制剂总体降低5%的全因死亡率(P=0.032)，ACEI降低10%(P=0.004)，ARB则对全因死亡率无显著作用(P=0.68)(图)，这提示RAAS抑制剂对全因死亡率的总体改善是由ACEI贡献的，而其中三项培哚普利相关研究ASCOT-BPLA、ADVANCE、HYVET的获益决定了最终ACEI对全因死亡的显著作用(EuroHeartJ2012,33:2088)。2014年一项在糖尿病患者中进行的大型荟萃分析表明，ACEI可以显著降低糖尿病患者全因死亡、心血管死亡和主要心血管事件发生率，而ARB对上述转归无益(JAMA2014,174：773)。因此，ACEI和ARB的差异还被众多荟萃分析所证实。

图 临床试验中ACEI和ARB对全因死亡率的效应

        ■点评

        根据临床试验证据选择降压药物

        王继光教授：高血压是最常见的心血管疾病，是脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等严重心脑血管并发症最重要的危险因素。使用降压药物降低血压，可有效预防各种心脑血管并发症。在目前指南推荐的常用降压药物中，ACEI与ARB等RAAS抑制药物均可有效控制血压，预防心脑血管并发症，但ACEI同时还是心力衰竭、冠心病等严重心血管疾病的基石治疗之一。不论是心力衰竭，还是冠心病，ACEI都有广泛的临床试验证据。尽管后来在这些严重心血管疾病患者中进行了多项头对头对比ACEI与ARB的临床试验，ACEI始终是优先选择的RAAS药物。在不能耐受ACEI时，可考虑选择ARB类药物。RAS双轴调节降低高血压患者全因死亡率

        廖玉华教授：多项荟萃分析发现，ACEI和ARB治疗高血压及其他心血管病高危患者的远期获益(如心梗、全因死亡等终点)存在差异，其原因可能与两者作用机制不同有关。新型的RAS双轴：ACE-AngⅡ(1~8)-AT1受体轴和ACE2-Ang(1~7)-Mas受体轴，前者主要介导心血管致病作用，后者具有心血管保护作用。ARB阻断AngⅡ与AT1受体结合后会反馈升高AngⅡ水平，继而通过一系列机制介导炎症因子和纤溶酶原激活物抑制物1(PAI1)削弱它的保护作用。ACEI通过抑制ACE减少AngⅡ的生成，阻滞血管收缩、氧化应激、炎症反应、细胞增殖和纤维化等病理生理效应;ACEI还可抑制缓激肽的降解，继而舒张动脉血管和抑制血栓形成;动物实验发现ACEI可较ARB更显著地增加ACE2活性及升高Ang(1~7)，进一步解释了其心血管保护作用。总之，ACEI具有降低非血压依赖性冠心病风险的效应，我们更需要RAS双轴的调节剂。中青年高血压患者降压治疗首选ACEI

        吴平生教授：我国高血压治疗的关键是采取有效措施提高患者的知晓率、治疗率和达标率，而什么样的降压治疗的策略能带来最大获益则应根据不同患者而异。近来引发热议的SPRINT研究在强化降压目标和策略上也对我们有所启发。该研究在整体心血管风险处于中等水平的患者中(年龄≥50岁、收缩压≥130mmHg、心血管风险升高或患有肾脏疾病、无糖尿病、卒中患者)进行强化降压治疗，主要复合终点显著降低25%;亚组分析还证实，不合并心血管疾病及不合并慢性肾病的患者获益更大。我国高血压患者趋于年轻化，相当一部分患者为中危患者，而其控制情况不佳，应引起足够重视。证据显示，相对于60岁以上的老年患者，中青年患者的RAAS活性更高，选择RAAS抑制剂治疗能达到更好的降压效果。高血压指南推荐中青年患者应首选RAAS抑制剂;2012年发表在《欧洲心脏病学杂志》的荟萃分析表明，在RAAS抑制剂总体死亡率降低中，ACEI是获益的主要原因。因此，ACEI是中青年患者RAAS抑制的良好选择。