SciSignal：名为STING的特殊蛋白或能帮助攻击侵袭人体的病毒和癌细胞

2021年6月26日 讯 /生物谷BIOON/ --分子让世界充满了惊喜，其中最令人惊叹的莫过于那些发生在驱动机体抵御病毒感染和癌症活性上的小型蛋白质分子了。近日，一篇发表在国际杂志Science Signaling上题为“Pinpointing cysteine oxidation sites by high-resolution proteomics reveals a mechanism of redox-dependent inhibition of human STING”的研究报告中，来自蒙特利尔大学等机构的科学家们通过研究发现，一种能强烈影响机体抗病毒和抗肿瘤免疫反应的单一蛋白或能被名为半胱氨酸的氨基酸所调节。

图片来源：https://stke.sciencemag.org/content/14/680/eaaw4673

文章中，研究人员阐明了驱动新发癌症出现背后的信号活性，这一研究发现或能帮助阐明机体的免疫驱动力是如何被提醒去攻击病毒入侵者的。在揭开了一系列关键的先天性免疫系统活性的自然之谜后，科学家们为理解促进新型癌症免疫疗法开发的生物学通路打开了一扇新的窗户，而且随着研究人员越来越关注先天性免疫反应中的关键步骤，相同的新型通路或有望对未来新型疫苗的开发产生重大影响。研究者重点对名为STING的衔接蛋白（adapter protein）进行研究，STING蛋白代表着干扰素基因的刺激子，其会在先天性免疫反应的早期阶段出现，而半胱氨酸却调节者STING构象和活性。研究人员发现，一种特定的半胱氨酸残疾或能限制STING的完全抗病毒和抗肿瘤效应，为此他么你胡须开发出新型治疗性措施来规避这种残基，从而使得STING的全部生物学效应得以发挥。

研究者Natalia Zamorano Cuervo说道，衔接蛋白STING能被刺激从而对被cGAS酶所检测到的细胞膜病毒DNA产生反应，cGAS酶，即环状GMP-AMP合成酶，其是先天性免疫系统反应第一波信号级联分子中的一种。当病毒引发感染时（比如DNA病毒疱疹病毒引发感染时），其DNA就会被cGAS（一种外源性核酸的传感器）所识别，这反过来就会碎花一系列快速的生物学事件，其中就包括激活STING的活性；STING的激活会导致编码1型干扰素的基因发生表达，从而作为抗病毒反应中的一部分，STING的激活在机体抗肿瘤免疫力发挥中扮演着关键角色，从而就会使STING成为一种重要的治疗性靶点。

STING在对寄居在细胞内的病原体所产生的先天性免疫反应中至关重要，细胞质中的病毒DNA会激活cGAS，从而产生激活STING的分子；STING的激活会在早期抗病毒反应中诱发1型干扰素基因的表达。无论“犯罪者”是病毒或是肿瘤细胞，从cGAS到STING再到1型干扰素的过程都是会发生的，STING所诱导的1型干扰素的产生会刺激机体免疫反应，从而促进机体中病毒的清除。除了DNA病毒外，cGAS还能结合来自多个其它入侵者（包括细菌等）的双链DNA，而且cGAS还是结合外源性DNA的“高手”，有证据表明，其还参与到了限制RNA病毒感染的过程中，cGAS-STING的研究领域是目前全球科学家们正在研究的一个重点领域，但科学家们强调，关于cGAS-STING信号轴的很多问题仍然有待于进一步研究解答。

从细胞培养物中纯化的丙型肝炎病毒的电子显微图。比例尺为50纳米。

图片来源：Natalia Zamorano Cuervo,et al. Science Signaling (2021). DOI: 10.1126/scisignal.aaw4673

这项研究中，研究人员以来质谱分析技术和结构分析技术识别出了特殊的半胱氨酸残基，其在STING激活过程中能发生可逆的氧化过程。其中一个特定的残基能被氧化，要么会对细胞环境中的其它氧化剂产生反应，要么是作为激活STING的分子，从而导致STING稳定性的丧失。无论上述两种原因中的哪一种，研究人员都发现，缺失或许就是一种关键的限制，识别出STING的活性会变得有限，研究人员就有望设计出新型靶向性疗法来推翻这种限制，并在病毒感染和癌症发生过程中调节STING的活性。

Zamorano Cuervo说道，通过高分辨率组学技术识别出的半胱氨酸氧化位点或能揭示一种人类STING氧化还原依赖性抑制的新型机制。由于氧化还原状态的改变而发生的稳健性的损失并不孤立于STING，科学家们此前也观察到过这种现象，比如在多种细胞过程期间所发生的氧化还原状态的改变，包括病毒感染过程等。研究者指出，虽然长期增加活性氧ROS的水平可能与氧化还原损伤有关，但ROS丰度的局部改变或许能作为一种氧化还原开关来调节细胞活性；如今研究人员在多种由DNA病毒所引发的感染期间观察到了ROS丰度的增加，比如EB病毒感染等。

综上，本文研究结果表明，半胱氨酸Cys206位点的氧化作用或会通过引发一系列与含有分子间二硫键的非活性聚合物的形成相关的构象改变，来预防STING的过度激活。这一研究发现或有望帮助设计出靶向作用STING的疗法，而未来这些疗法将有望帮助治疗自身炎性障碍等多种人类疾病。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Natalia Zamorano Cuervo, Audray Fortin, Elise Caron, et al. Pinpointing cysteine oxidation sites by high-resolution proteomics reveals a mechanism of redox-dependent inhibition of human STING, Science Signaling (2021). DOI: 10.1126/scisignal.aaw4673