ClinCancerRes：一类新型药物或有望帮助治疗致死性套细胞淋巴瘤

2021年6月27日 讯 /生物谷BIOON/ --套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是非霍奇金淋巴瘤的一种致命亚型，SOX11转录因子在大多数结节性的MCL中处于过度表达状态。近日，一篇发表在国际杂志Clinical Cancer Research上题为“SOX11 inhibitors are cytotoxic in mantle cell lymphoma”的研究报告中，来自西奈山伊坎医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种新型药物或会抑制参与绝大多数MCL病例发生的“主开关”，相关研究结果或有望帮助开发治疗MCL的新型靶向性疗法。

图片来源：https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/06/14/1078-0432.CCR-20-5039

研究者表示，当在人类机体体外研究时，这种名为SOX11癌基因小分子抑制剂的药物对于人类细胞MCL肿瘤的发生具有一定的毒性效应，如果这种效应在患者机体中能得以重复，那么这一研究发现或有望帮助开发治疗对当前疗法高度耐受的新型疗法。医学博士Samir Parekh教授说道，SOX11蛋白在高达90%的MCL患者机体中表达，同时该蛋白还是开发新型疗法极具吸引力的一个靶标。然而截止到现在为止，研究人员并未识别出任何小分子抑制剂，本文而研究中，研究人员发现了三种结构上相关的化合物或能结合癌基因，并干扰其与DNA的互作，并能通过其抗MCL的细胞毒性，从而就能以显著的效率杀死淋巴瘤细胞。

MCL在所有非霍奇金淋巴瘤中大约占到了6%的比例，而非霍奇金淋巴瘤则是全球最常见的恶性血液肿瘤；尽管目前研究人员在化疗和免疫疗法开发上取得了重大成果，然而MCL患者的中位生存期依然仅为7-8年时间，而且在接受诸如依鲁替尼(ibrutinib)疗法后疾病仍会复发，依鲁替尼是一种治疗癌症的小分子二线疗法；目前开发能够克服癌细胞抵御疗法的化合物的主要障碍就是SOX11，其通常被认为是五成药性。SOX11是一种特殊的转录因子，能与DNA结合并扮演开启或关闭基因表达的主要开关的角色。

非霍奇金淋巴瘤图示。

图片来源：Gabriel Caponetti, MD./Wikipedia/CC BY-SA 3.0

为了证实这一点，研究人员通过联合研究，在对1200多万与DNA相互作用的SOX11表面的化合物进行筛选后，研究人员识别出了一些小分子，其或能干扰SOX11-DNA的相互作用，从而阻断MCL发生的机制及过程。随后研究人员通过实验验证了其中三种分子的抑制作用，其中一种分子在体外人类细胞试验中展现出了抗MCL细胞毒性即对BTK磷酸化的抑制作用，BTK是一种关键级联信号的一部分，该级联信号能诱发B淋巴瘤细胞恶性转化为MCL。研究者指出，我们研究揭示了这些分子作为单一制剂的疗效，以及依鲁替尼联合SOX11抑制剂所产生的协同作用，这两种方法或许都有望成为治疗MCL的治疗性策略。

研究者Parekh博士说道，这些小分子抑制剂或能被用作有用的工具来帮助理解其它能追溯到SOX11的恶性肿瘤的发病机制，包括上皮卵巢癌、髓母细胞瘤、胶质瘤和基底样乳腺癌等。研究者希望能进行更为创新性的研究来对诸如SOX11等转录因子进行全方位分析，很多转录因子存在于多种类型的肿瘤中，而且其能科学家们研究的靶点，本文研究则表明，确实存在一种有效的方法来让其具有成药性。

综上，本文研究结果为通过利用一类新型小分子来靶向作用MCL中的SOX11提供了新的线索和一定的研究基础。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Shashidhar S Jatiani, Stephanie Christie, Violetta V. Leshchenko, et al. SOX11 inhibitors are cytotoxic in mantle cell lymphoma, Clin Cancer Res (2021). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-5039