Brain：一种免疫抑制性药物联合化疗手段或能有效治疗胶质母细胞瘤

2021年6月26日 讯 /生物谷BIOON/ --胶质母细胞瘤是一种原发性脑癌，其复发率近乎100%，当这种癌症复发时，肿瘤就会对所有常规疗法产生耐受性，正因为如此，胶质母细胞瘤患者的5年存活率极低；引发这种高复发率的主要驱动因素就是胶质母细胞瘤细胞能适应肿瘤微环境中复杂的变化。近日，一篇发表在国际杂志Brain上题为“De novo purine biosynthesis is a major driver of chemoresistance in glioblastoma”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种用于预防器官移植患者排斥反应的药物或能帮助降低胶质母细胞瘤的化疗耐受性。

图片来源：https://academic.oup.com/brain/article-abstract/144/4/1230/6225984?redirectedFrom=fulltext

研究者表示，这种药物能预防胶质母细胞瘤利用分子可塑性来躲避化学疗法的攻击，目前他们正在研究试图将本文研究成果转化到临床应用中去。Atique Ahmed教授说道，这些癌细胞拥有较强的适应性，而且这也是其能抵御当前疗法的原因之一；目前我们正在对已经批准的药物进行重新定向，并在加速临床应用。

胶质母细胞患者通常在诊断后预期寿命很短，而且目前的标准护理手段包括手术切除病灶和放化疗等。治疗胶质母细胞瘤最有效的化疗药物是替莫唑胺(temozolomide)，其能破坏癌细胞中的嘌呤分子，而嘌呤对于DNA的合成必不可少，因此试图利用“坏”嘌呤的细胞最终就会发生死亡。据研究者介绍，胶质母细胞瘤具有较强的适应性，这或许就能使其积累对疗法的耐受性。

研究者发现，胶质母细胞瘤细胞能够基于其微环境而在分子水平上获得不同的形式和形状，一旦其获得耐受性，癌细胞就会复发而且极具侵袭性和攻击性。本文研究中，研究者Ahmed及其同事分析了利用替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤的表观遗传学特性，结果发现在疗法治疗期间有些特殊基因能被调节，其中一种能被调节的基因就是ARL13B，该基因因其在纤毛中的作用而著名，在这种情况下，该基因就能帮助癌细胞处理自身的嘌呤，并阻断受污染的嘌呤伤害癌细胞。

在基于TMZ的化疗期间EZH2在癌症干细胞腔室中的表达会增加。

图片来源：Jack M Shireman,et al., Brain (2021). doi：10.1093/brain/awab020

研究者表示，癌细胞能制造新鲜的嘌呤，并避免化疗对嘌呤的损伤效应。在实验中抑制ARL13B通路就能驱动胶质母细胞瘤细胞依赖受损的嘌呤，而这一途径通常会被此前所开发的一种名为霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)的药物所阻断。而这种通常用于器官移植的免疫抑制性药物则能阻断胶质母细胞瘤产生新鲜的嘌呤并依赖于受损的嘌呤进行DNA的合成，当结合化疗对胶质母细胞瘤模型进行研究时，研究者发现，MMF能增强替莫唑胺的治疗效力。

实际上，MMF目前已经获批，而且将会很快从实验室转化到临床应用中；相对于新药而言，药物的重新定向或再利用或许在治疗某些人类疾病上非常重要，因为研究人员已经充分研究这些药物对人类的安全效应了。综上，本文研究结果表明且支持MMF联合替莫唑胺来治疗胶质母细胞瘤患者。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jack M Shireman,Fatemeh Atashi,Gina Lee, et al., De novo purine biosynthesis is a major driver of chemoresistance in glioblastoma, Brain (2021). doi：10.1093/brain/awab020