多篇重要研究成果解读非小细胞肺癌研究新进展！

肺癌是目前中国恶心肿瘤中致死率最高的一种癌症，而非小细胞肺癌相对于小细胞肺癌发病慢，癌症的扩散速度较慢，但是一般发现即是晚期，非常难以控制和治疗。近年来，科学家们在非小细胞肺癌研究领域取得了大量研究进展，本文中，小编就对相关研究报告进行整理，分享给大家！

新型模型描述了肺癌发生过程中MKRN3-PABPC1轴控制细胞增殖和进展的分子机制。

图片来源：Ke Li,et al., Journal of Experimental Medicine (2021). DOI:10.1084/jem.20210151

【1】JEM：中国科学家在人类非小细胞肺癌中发现新型的致癌驱动基因

doi：10.1084/jem.20210151

中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)，主要是由MKRN3基因的种系突变所引发，其在流行病学上常常与癌症发生直接相关；MKRN3基因经常会在非小细胞肺癌患者机体中发生突变，而基因组中该基因的畸变在携带致癌性KRAS突变的非小细胞肺癌样本中会明显富集，而且较低水平MKRN3基因的表达与患者生存率较低相关。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“E3 ligase MKRN3 is a tumor suppressor regulating PABPC1 ubiquitination in non–small cell lung cancer”的研究报告中，来自中科院上海营养与健康研究所等机构的科学家们通过研究在人类肺癌中发现了一种新型的致癌驱动基因，肺癌是引发全球癌症相关死亡的主要原因。在所有肺癌病例中，大约有85%的肺癌都是非小细胞肺癌（NSCLCs），尽管酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法能给部分患者带来一定的生存益处，但患者总体的生存率依然较低；由KRAS突变所驱动的非小细胞肺癌患者通常对酪氨酸激酶抑制剂并无反应，且预后不佳。尽管针对KRASG12C突变的抑制剂目前已经获批用于治疗非小细胞肺癌患者，但针对所有KRAS突变的一般策略目前研究人员并没有开发出来。

研究者表示，患有中枢性性早熟的人群往往会表现出患恶性肿瘤的风险增加，比如肺癌；为了调查是否中枢性性早熟相关的MKRN3基因在人类癌症中发生了突变，研究人员检索了癌症基因组图谱（TCGA）中泛癌症基因组数据库，让研究人员惊讶的是，他们发现，MKRN3基因在非小细胞肺癌中会频繁突变，而且MKRN3基因的畸变还在携带致癌KRAS突变的人类非小细胞肺癌样本中会明显富集。随后研究人员进一步对小鼠模型进行相关研究，识别出了中枢性性早熟相关基因MKRN3或能作为非小细胞肺癌中真正的肿瘤抑制子，此外，研究人员还揭示了其肿瘤抑制机制，并强调了MKRN3-PABPC1轴的功能失调或许是肺癌发生的一个关键途径。

【2】Cancer Res：新发现！CKAP2L耦联转录延伸和非小细胞肺癌进展

doi：10.1158/0008-5472.CAN-20-1968

染色体不稳定性(Chromosomal instability， CIN)是克隆多样性(clonal diversification)和肿瘤内异质性(intratumor heterogeneity)的驱动因素，提供了有助于肿瘤进展的遗传多样性。据估计，大约80%的实体癌，包括非小细胞肺癌(non–small cell lung cancer， NSCLC)，具有CIN的特征，且可影响肿瘤的生长和治疗反应。然而，CIN与肿瘤进展的分子机制仍不清楚。近日来自英国曼彻斯特大学的Michela Garofalo课题组在Cancer Research上发表题为CKAP2L Promotes Non–Small Cell Lung Cancer Progression through Regulation of Transcription Elongation的文章，证实CKAP2L可以通过转录延伸调控致癌功能，靶向CKAP2L可增强NSCLC患者的治疗反应。

为了找出与CIN相关的新因子，作者分析了来自TCGA的517例肺腺癌患者的原发肿瘤的基因表达数据，并与59例正常肺样本进行了比较。生物信息学分析发现许多基因在肿瘤样本中显著过表达，与高拷贝数变异和CIN相关，进一步的相关性分析证实了这些基因可能参与CIN。接下来作者利用小规模RNAi筛选实验筛选与CIN和迁移能力均相关的基因，鉴定出细胞骨架相关蛋白2-like (cytoskeleton-associated protein 2-like， CKAP2L)可能作为一种潜在的致癌基因。对人肺腺癌103个样本的组织芯片检测发现，与正常肺组织相比，原发肺腺癌样本和转移性组织中CKAP2L表达水平显著升高。

【3】PNAS：一种新技术或能检测非小细胞肺癌患者体内隐藏的循环肿瘤细胞

doi：10.1073/pnas.2012228118

非小细胞肺癌（NSCLC，Non-Small Cell Lung Cancer）是一种最流行的肺癌类型，其大约在所有肺癌类型中占到了80%以上的比例，尽管这类肺癌具有侵袭性的本性，相比乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和其它癌症类型而言，诱发癌症转移的非小细胞肺癌循环肿瘤细胞通常很难在患者血液中被检测出来。

近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自美国系统生物学研究所等机构的科学家们就通过研究开发了一种新方法来更好地检测能指示癌症转移的循环肿瘤细胞（CTCs），相关研究结果或有望帮助科学家们更加有效且尽可能早地发现非小细胞肺癌转移患者。

文章中，研究人员重点对葡萄糖代谢过程中的关键酶类己糖激酶-2（HK2）进行研究，此前他们通过研究发现，癌细胞通常会依赖HK2来升高葡萄糖的代谢从而促进其失控生长，从而就会使得HK2成为一种用于检测的理想靶点。诸如FDA批准的CellSearch系统等传统的CTC检测技术，通常依赖于一种称之为细胞角蛋白(CKs，cytokeratins)的蛋白质家族，而其通常在上皮组织中出现。

图片来源：Elizabeth Lieu

【4】Nat metabol：科学家有望开发出治疗恶性非小细胞肺癌的新型潜在疗法

doi：10.1038/s42255-020-00316-0

近日，一项刊登在国际杂志Nature metabolism上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究在一种高度侵袭性的非小细胞肺癌中发现了一种新的代谢弱点（metabolic vulnerability），相关研究结果或有望帮助开发新型疗法治疗携带KRAS和LKB1基因突变的癌症患者，肿瘤中携带这些突变（俗称为KL肿瘤）的患者往往预后较差，且通常并不会对免疫疗法产生反应。

医学博士Ralph DeBerardinis说道，我们过去认为，大多数肿瘤都时依赖相同的几条代谢通路来生长的，但在过去十年里我们研究发现，这或许是一种过分简单化的表现。相反，不同的肿瘤亚群会因关键基因的突变而产生特定的代谢需求；理解这些特定的突变组合如何促进肿瘤生长和转移或能帮助患者开发新型个体化抗癌疗法。

KRAS或LKB1的突变会单独改变细胞的代谢状况，目前研究人员并不清楚在相同肿瘤中这两个基因都发生突变时癌细胞的代谢需求到底是怎样的；为了揭开细胞新型的代谢弱点，科学家们将遗传工程化小鼠机体的KL肿瘤的代谢特性与携带不同突变的肿瘤及正常肺部的细胞代谢特性进行比较；研究者发现，氨基己糖通路（HBP，hexosamine biosynthesis pathway）在KL肿瘤中处于激活状态，相关研究发现与此前科学家们得到的结果一致，即KL细胞能够重编程细胞的碳代谢和氮代谢，而这会促进细胞的生长并增加其对特定代谢抑制剂的敏感性。

【5】NEJM：III期临床试验表明阿特朱单抗可显著延长表达PD-L1的非小细胞肺癌患者的生存期

doi：10.1056/NEJMoa1917346

根据一项新的临床试验，对表达PD-L1的非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，阿特朱单抗（atezolizumab）治疗可导致比化疗更长的总生存期。相关研究结果发表在2020年10月1日的NEJM期刊上，论文标题为“Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1–Selected Patients with NSCLC”。美国耶鲁大学医学院的Roy S. Herbst博士及其同事们进行一项开放标签的III期随机临床试验，涉及572名未接受化疗且有PD-L1表达的转移性非鳞状或鳞状NSCLC患者。患者以1：1的比例被随机分配接受阿特朱单抗治疗或化疗。

这些研究人员发现，在205名PD-L1表达量最高的EGFR和ALK野生型肿瘤患者中，阿特朱单抗治疗组的中位总生存期比化疗组长（前者为20.2个月，后者为13.1个月；死亡危险比为0.59）。在所有可以评估安全性的患者中，阿特朱单抗治疗组和化疗组分别有90.2%和94.7%的患者发生不良事件；3级和4级不良事件分别在30.1%和52.5%的患者中发生。在血型肿瘤突变负担较高的患者亚群中，阿特朱单抗治疗组的总生存期和无进展生存期均优于化疗组。

【6】Nat Commun：低剂量的四种药物组合或能有效治疗非小细胞肺癌

doi：10.1038/s41467-020-16952-9

使用高剂量的药物来抑制受突变影响蛋白的特殊活性时目前许多癌症的治疗手段，这一策略除了在第一次有效的情况下，其还会导致肿瘤细胞通过出现次级突变来对疗法产生耐药性，从而增强替代的生长通路，并能促进细胞避免药物所带来的效应，这就是非小细胞肺癌的情况，其是由EGFR受体突变所引起，而基于EGFR抑制剂的疗法则会促进癌细胞产生耐药性。

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自IDIBELL-Bellvitge生物医学研究所等机构的科学家们通过研究利用一种低剂量的混合药物（MLDs，Multiple Low Dose，多次小剂量）开发出了一种治疗非小细胞肺癌的新型治疗性手段，这种药物组合似乎能同时抑制对肿瘤细胞非常必要的相同信号通路中多种蛋白的活性。

研究者表示，当我们使用四种抑制剂的组合时，至少20%的药物有效剂量就足以完全阻断信号通路和细胞增殖了，而在体外对细胞系以及通过将患者活组织植入到小鼠肺部后产生的动物模型进行研究后，研究者揭示了MLD治疗所产生的长期效应，同时也并不会出现相关的毒性作用，尽管每种药物在低剂量时都不会单独产生作用，但四种药物组合时就能够产生一种阻断肿瘤生长的协同效应。

【7】J Clin Oncol：免疫检查点抑制剂显著延长非小细胞肺癌患者生存期

doi：10.1200/JCO.2019.37.18_suppl.LBA9015

包括耶鲁癌症中心(Yale Cancer Center，YCC)和Smilow癌症医院(Smilow Cancer Hospital)研究人员在内的科学家完成的一项新研究显示，癌症免疫治疗药物pembrolizumab (Keytruda)提高了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的存活率，研究结果在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表。"这代表了肺癌治疗的结构性转变，"该研究的合着者、YCC一期临床试验项目医学(肿瘤学)教授、医学博士Joseph Paul Eder说道。"五年前，没有一个患有这种晚期癌症的人能活下来。现在我们有至少5年无进展生存期的病人，我们可以考虑治愈他们。"

新的研究结果显示，在接受治疗的550名患者中，有18%的人在治疗5年后存活下来，其中接受"单纯"治疗的患者的存活率最高(23.2%)，而接受过其他癌症疗法的患者的存活率为15.5%Eder说，虽然这项研究将pembrolizumab作为单一用药进行治疗，但其他主要研究表明，基于早期结果，将该药物与化疗或其他治疗结合使用可更有效地提高生存率。本研究是首次评估pembrolizumab治疗晚期肺癌的临床试验，为使用该药物治疗的NSCLC患者提供了最长的疗效/安全性随访。

【8】MCP：科学家鉴别出治疗非小细胞肺癌的新型药物组合

doi：10.1074/mcp.RA118.000713

近日，一项刊登在国际杂志Molecular & Cellular Proteomics上的研究报告中，来自Moffitt癌症研究中心的科学家们通过研究利用一种新技术鉴别出了治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的新型药物组合。肺癌是诱发男性和女性因癌症死亡的主要原因，大约85%的肺癌患者都是非小细胞肺癌，对于少数患者而言，靶向作用特殊遗传突变的疗法能够有效治疗这类癌症，但对于大多数非小细胞肺癌患者而言，靶向疗法似乎治疗效果有限，而且很多患者还会对疗法产生耐受性，因此研究人员就需要寻找其它治疗策略。

这项研究中，研究人员利用一种新型的数据整合方法对蛋白质组进行大规模结合研究，在肺癌中鉴别出了一种未知的米哚妥林(midostaurin)机制，米哚妥林是一种被FDA批准用来治疗急性髓性白血病和系统性肥大细胞增多症的药物。研究者Uwe Rix表示，这项研究中我们在非小细胞肺癌细胞中鉴别出了所有能与药物米哚妥林相互作用的蛋白质，随后我们利用数据分析技术检测了与这些蛋白质相关的通路，最后鉴别出了药物米哚妥林的三个靶点，分别为TBK1， PDPK1和AURKA，这些靶点对于米哚妥林在肺癌细胞中发挥作用非常关键。相关研究结果或能帮助研究人员利用米哚妥林和BI2536设计出一种组合性疗法，BI2536是一种用来治疗多种癌症的蛋白抑制剂，研究者指出，相比单一使用某一种药物而言，这种组合性疗法或能有效抑制非小细胞肺癌的生长。

图片来源：CC0 Public Domain

【9】Nature：综述非小细胞肺癌研究过去20年取得的里程碑进展

doi：10.1038/nature25183

在肺癌的早期阶段，它是很难检测到的，而且这种癌症是很难治疗的。因此，它是世界癌症死亡的一种主要原因，每年估计有160万人死亡。然而，新的治疗方法正在改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者的存活几率，其中大约85％的肺癌病例是NSCLC。美国耶鲁大学医学院耶鲁癌症中心医学肿瘤学主任、医学与药理学教授Roy Herbst博士说，“在过去的20年中，这方面的进展是巨大的。”

传统上，NSCLC可先进行外科手术治疗，然后接受化疗或者放疗或者化疗加上放疗。作为一篇发表在2018年1月25日的Nature期刊上的评述NSCLC治疗进展的论文的一名共同作者，Herbst说，“近年来，随着两类药物---分子靶向药物和免疫治疗药物---的出现，治疗选择已得到改善。”其他的论文共同作者包括美国华盛顿大学医学肿瘤学副教授Daniel Morgensztern博士；辉瑞公司全球肿瘤产品开发高级副总裁、耶鲁大学医学院兼职教授Chris Boshoff。

分子靶向药物旨在攻击具有发生突变的基因（如能够促进癌症产生的EGFR基因）的肿瘤细胞。2004年，美国食品药物管理局（FDA）首次批准了一种用于治疗NSCLC的EGFR抑制剂，而且如今大约有四分之一的NSCLC患者能够接受各种靶向药物的治疗。耶鲁大学和许多其他的研究机构正在开展研究，以便发现更多的分子靶标。Herbst说，不过，患者最终会对这些药物产生耐药性。

在2015年，当FDA批准首个“免疫检查点阻断剂”用于治疗晚期NSCLC患者时，另一波治疗方案开始上市。这些免疫治疗药物抑制T细胞表面上的PD-1蛋白或肿瘤细胞表面上的能够与PD-1结合的PD-L1蛋白，从而破坏阻止身体中的T细胞攻击肿瘤的机制。肿瘤表达出高水平PD-L1的患者通常是受益于这些免疫治疗药物的最佳候选者。

【10】Cell：两种表观遗传药物联合使用有望治疗非小细胞肺癌

doi：10.1016/j.cell.2017.10.022

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯基梅尔癌症中心的研究人员鉴定出一种让非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫疗法作出更好反应的新型药物组合疗法。在这种组合疗法中，两种所谓的表观遗传治疗药物当一起使用时在人NSCLC癌细胞系和NSCLC小鼠模型中实现了强大的抗肿瘤反应。相关研究结果发表在2017年11月30日的Cell期刊上，论文标题为“Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer”。

在这项研究中，这些研究人员将一种被称作5-氮杂胞苷（5-azacytidine）的去甲基化药物和三种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor drug， HDACi）药物中的一种进行联合使用。5-氮杂胞苷通过化学反应让一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制参与细胞复制和分裂等过程并促进癌症产生的组蛋白去乙酰化酶。这种联合治疗触发一种化学级联反应，从而招募更多的免疫细胞来抵抗肿瘤，并且降低癌基因MYC的作用。基于这些发现，他们针对这种联合治疗已在晚期非小细胞肺癌患者中发起了一项临床试验。

Baylin说，开发治疗肺癌患者的方法一直是一项重要的医疗需求。他说，尽管免疫检查点疗法已“向前迈出了一大步，但迄今为止，只有不到一半的肺癌患者从中受益。”Baylin说，“在我们的研究中，这两种表观遗传治疗药物的联合使用具有非常好的效果，即便在接受免疫检查点抑制剂治疗之前采用，也是如此。在肺癌动物模型中，这两种药物要么阻止癌症产生，要么减弱具有更强侵袭性的癌症的作用。无论是哪一种情形，大部分结果都涉及对肿瘤的免疫识别力增加。”（生物谷Bioon.com）

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