Nat #160;Commun：科学家发现阿尔兹海默病发病过程中负责摄入淀粉样斑块的小胶质细胞的关键基因特征

2021年5月26日 讯 /生物谷BIOON/ --小胶质细胞是大脑中的专业免疫哨兵细胞，其会对“陌生人”或危险信号作出反应，并帮助清除细胞和胞外碎片，帮助调节突触的可塑性、成熟和移除等，因此，小胶质细胞的功能对于大脑的生理过程至关重要；目前研究人员已经阐明了小胶质细胞在阿尔兹海默病发病过程中扮演的关键角色，然而并不清楚其分子和功能的多样性。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23111-1

阿尔兹海默病是一种最常见的痴呆症，其特征是大脑中淀粉样斑块的积累，作为大脑中的免疫哨兵，小胶质细胞并不仅仅负责消除外来的入侵者，其还能通过清除诸如淀粉样斑块等毒性废物来帮助维持大脑的平衡。日前，一篇刊登在国际杂志Nature Communications上题为“Transcriptional signature in microglia associated with Aβ plaque phagocytosis”的研究报告中，来自莫纳什大学等机构的科学家们通过研究发现了与淀粉样斑块吞噬作用（即吞噬大脑中的淀粉样β蛋白沉积物）相关的小胶质细胞的基因表达特征，相关研究结果或能提供一种新靶点帮助开发新型干预措施，来解决这种不治之症的潜在疾病机制。

为了调查在单细胞分辨率下调查健康大脑和阿尔兹海默病患者大脑的差异，研究人员着手开始进行了一项综合性的研究计划来研究与阿尔兹海默病进展相关的特殊大脑细胞类型中的基因表达情况。研究者Enrico Petretto指出，我们试图理解在阿尔兹海默病和非患者机体中积极吞噬淀粉样斑块的小胶质细胞之间的分子机制和差异。研究人员通过使用一种名为甲氧基-XO4的染色剂做到了这一点，该染色剂能专门靶向作用吞噬淀粉样斑块的小胶质细胞。

研究人员在阿尔兹海默病临床前模型研究中使用了这种染色剂，随后分析了被染色的小胶质细胞中的基因表达情况，此外他们还调查了小胶质细胞摄取诸如淀粉样斑块的能力背后的基因表达差异，同时还识别出了相关的调节性分子。研究者Jose M. Polo教授指出，理解这一机制非常重要，因为如今我们拥有多个靶点值得深入探究，这些靶点或有望帮助开发治疗诸如阿尔兹海默病等毁灭性疾病的新型疗法。

甲氧基-XO4能在5xFAD小鼠机体中标记了分子不同的噬菌体群体。

图片来源：Grubman, A., et al. Nat Commun 12, 3015 (2021).doi：10.1038/s41467-021-23111-1

研究结果表明，对于那些没有摄入淀粉样斑块的小胶质细胞而言，其基因表达模式与老化的小胶质细胞最为相似，而老化的小胶质细胞已知表现为功能异常且是阿尔兹海默病发病机制中的主要参与者。此外，当小胶质细胞吞噬了与阿尔兹海默病相关的淀粉样斑块后，其往往会形成一种特有的基因表达模式或特征，这种基因表达的改变就会被称之为Hif1a的基因部分诱导，改变的基因表达模式也会增加小胶质细胞摄入诸如淀粉样斑块等蛋白的能力，同时减少Hif1a基因的表达则恰恰相反，这或许就强调了Hif1a基因在控制小胶质细胞功能上的重要性，Hif1a的调节性角色或许还适用于小胶质细胞清除受损突触的功能。

这一过程最初似乎是具有保护性的，小胶质细胞能有效地修剪位于斑块附近受损的突触，然而研究人员怀疑，这一修建过程后来会出现问题。研究人员还利用计算模型来预测参与小胶质细胞摄入蛋白质的分子网络，并识别出了潜在的靶点来用于药物开发研究；比如，广泛使用的免疫抑制剂药物雷帕霉素就被发现能阻断基因Hif1a来诱发小胶质细胞吞噬淀粉样斑块。

Hif1a与阿尔兹海默病患者认知功能下降之间的关联目前还并未被完全阐明，后期研究人员将会继续深入研究利用基因编辑工具CRISPR来检测调节Hif1a基因对患者疾病的严重程度和疾病的进展所产生的影响。综上，本文研究结果为阐明小胶质细胞在阿尔兹海默病发病过程中功能多样性背后潜在的分子机制提供了新的线索和思路。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Grubman, A., Choo, X.Y., Chew, G. et al. Transcriptional signature in microglia associated with Aβ plaque phagocytosis. Nat Commun 12, 3015 (2021).doi：10.1038/s41467-021-23111-1