bioRxiv：科学家识别出一种有望治疗肺癌的新型潜在靶点

2021年4月13日 讯 /生物谷BIOON/ --在癌症研究中，个体化医学疗法往往利用了单一肿瘤中特殊的遗传改变来寻找其弱点并对其进行攻击，很多肿瘤都携带有高水平的突变，这或许是因为一种特殊的抗病毒防御机制—APOBEC系统，其能意外地损坏DNA并诱发突变。对癌症突变特征的分析常常会给研究人员提供突变来源的大量信息，并能指导临床疗法的使用，包括免疫疗法等；尤其是，APOBEC3A（A3A，载脂蛋白BmRNA编辑酶催化多肽样蛋白3A，apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide-like 3A）如今已经成为了癌细胞发生突变的主要驱动因子，其表达会导致DNA的损伤，并会对ATR和CHK1检查点激酶抑制剂疗法变得敏感。

图片来源：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.05.429803v1

近日，一篇发表在预印版平台bioRxiv上题为“Loss of HMCES is synthetic lethal with APOBEC activity in cancer cell”的研究报告中，来自巴塞罗那科学技术学院等机构的科学家们通过研究发现，名为HMCES的特殊酶类或许一些肺部肿瘤的致命弱点，尤其是携带APOBEC系统所诱发的高水平突变的肺部肿瘤。HMCES是一种与脱碱基位点保护相关的蛋白质，其还能作为对A3A表达耐受的中枢性蛋白。

研究者Supek博士指出，阻断酶类HMCES或许会对拥有活性APOBEC系统的细胞（比如很多肺癌细胞）产生很强的破坏性效应，但对于该系统没有激活的细胞却并没有影响，正如在健康细胞中观察到的那样。除了能够展示出对癌细胞的特异性之外，HMCES还能潜在地被药物所靶向作用，这就使其有望成为未来科学家们开发肺癌疗法的一种极具潜力的候选靶点。

诱导A3A的表达能降低肺腺癌细胞系的适应性。

图片来源：Josep Biayna, et al.bioRxiv (2021). DOI: 10.1101/2021.02.05.429803

本文研究中，研究人员通过与两个不同学科的科学家们合作，使用了计算机手段和实验性方法，研究者利用CRISPR/Cas9技术对多种类型的人类肺腺癌细胞系进行遗传筛查实验，这些实验能够分析从癌细胞中移除每一种基因所产生的影响，基于此研究人员就想观察是否癌症会对这些改变产生一定的耐受性。同时他们对在其它实验室中进行的CRISPR遗传筛查所获得的数据也进行了统计学分析并证实了本文中的实验结果。

研究者表示，当细胞感觉到DNA的错配时，其就会进行DNA修复反应来保存细胞的遗传信息。值得注意的是，这种反应还会与APOBEC酶所偶联，APOBEC通常被人类细胞用来抵御病毒感染，同时其还在帮助机体抵御肝炎和HIV感染上扮演着关键角色，此前研究人员在基因组数据科学实验室描述过这一机制，同时他们还发现，在某些情况下，当APOBEC酶和DNA修复过程同时处于活跃状态时，APOBEC就能拦截DNA修复过程，从而产生突变谜团。

CRISPR/Cas9遗传筛查揭示HMCES和其它的DNA修复基因或能作为A3A表达细胞的弱点。

图片来源：Josep Biayna, et al.bioRxiv (2021). DOI: 10.1101/2021.02.05.429803

晚期癌症往往会积累大量的DNA突变，从而就会使得癌症更具侵袭性且更好地抵御药物；其中很多突变都是由能加速肿瘤进化的APOBEC来引发的，因此，杀灭能激活APOBEC系统的癌细胞或许就能减缓肿瘤的进化并防止其获得新型危险性的突变。综上，研究人员揭示，HMCES的破坏和A3A的表达均会增加癌细胞对电离辐射、氧化性压力和ATR抑制的敏感性，这些策略均是在肿瘤治疗过程中经常使用的方法；因此HMCES或能作为开发A3A表达肿瘤的选择性疗法的一种非常有吸引力的靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Josep Biayna, Isabel Garcia-Cao, Miguel M. Álvarez, et al. Loss of HMCES is synthetic lethal with APOBEC activity in cancer cells, bioRxiv (2021). DOI: 10.1101/2021.02.05.429803