MolCell：科学家揭秘细胞在压力状态下的存活机制

2021年4月7日 讯 /生物谷BIOON/ --热休克能够立即重编程转录程序，目前研究人员并不清楚基因和增强子的转录是否能从压力中完全恢复过来，以及压力是否能通过激发转录调节来帮助建立记忆，并在有丝分裂中持续存在。日前，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Stress-induced transcriptional memory accelerates promoter-proximal pause release and decelerates termination over mitotic divisions”的研究报告中，来自瑞典皇家理工学院等机构的科学家们通过研究识别出了人类和小鼠细胞用来在热休克过程中得以生存并恢复其机体原始功能的分子机制，甚至其还能将这种经历压力的记忆传递给子代的细胞。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521001751

文章中，研究人员测定了无条件细胞和压力暴露细胞子代细胞中的新生转录和染色质的可及性，通过在核苷酸分辨率下追踪全基因组转录特性，结果发现，当从压力中恢复后，细胞能够精确地恢复RNA聚合酶II（Pol II）在基因体和增强子上的分布，然而，在胚胎成纤维细胞中，一次热暴露就能通过增加启动子近端Pol II的暂停及加速暂停释放过程，在子代细胞中就能启动更快速的基因转导。在K562人红白血病细胞中，重复的压力会使基础和热诱导的转录在有丝分裂过程中得到改善，并会减缓终止耦合的mRNA前处理过程，减缓的终止过程能够保留染色质上的转录物，并减少Pol II的再度回收。

研究者Anniina Vihervaara指出，本文研究结果为阐明协调细胞中转录过程的机制提供了深入的见解，未来或有望帮助研究人员进行更为深入的人类疾病研究。研究人员分析了人类胚胎成纤维细胞和癌细胞在42度下受到热休克时所表现出的反应，通过利用先进的技术来追踪并监测基因及其调节区域的转录过程，研究者发现，热休克会诱发蛋白质错误折叠和聚集所产生的急性蛋白毒性应激反应。为了调整并维持稳定性，处于压力状态下的细胞就需要进行蛋白质合成并增加分子伴侣的表达，分子伴侣能够帮助其它蛋白质来维持正确的构象。热休克反应和蛋白质的错误折叠常常参与到了多种疾病的发病过程中，包括癌症、亨廷顿氏症和阿尔兹海默病等。

这项研究中，研究人员所使用的小鼠胚胎细胞对压力非常敏感，而且并不能在长期或反复的额热休克中生存，但癌细胞模型却变现地更好，其能在多次压力反应中存活并能维持其增殖速率。研究者Vihervaara认为，癌细胞是专业的幸存者，这一点我们在研究中都看到了；而它们是如何做到这一点的呢？热休克完全改变了细胞的转录程序，在几分钟内，细胞就能切换到生存模式中，包括诱导数百个基因的表达，同时还会抑制数千个基因的表达。

图片来源：Anniina Vihervaara， et al. Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.03.007

细胞能通过暂停基因早期部分的转录机器的功能，从而将被抑制功能的基因保留在快速激活状态下，一旦压力得到缓解，细胞就能通过允许继续转录在数小时内恢复过来，同时还会回归到执行其细胞类型特异性转录程序的过程中去。此外，研究人员还在研究中观察到了细胞是如何将其转录记忆传递给其子代细胞的，也就是说，这些细胞是从细胞分裂中萌芽而出。如果亲代细胞经历过压力，细胞中自噬相关的基因就会被快速激活，这些基因能帮助细胞快速去除错误折叠的蛋白质，而癌细胞往往还会在基因末端来减缓RNA的加工处理过程，从而降低蛋白质产生的负担。

文章中，研究人员使用了一种名为“Precision Run-On sequencing”的测序技术来在核苷酸分辨率下监测整个基因组中的基因和增强子的转录过程和进展，随后进行了高级别的数据分析。研究人员旨在将这一新技术引入到生理环境中，并有望在未来用于进行相关的医学研究；首先他们需要理解模式细胞系中转录重编程发生的机制，随后才能在生理环境中真正理解这一过程。

综上所述，研究者发现，热休克诱导的细胞转录记忆或能通过启动子近端的暂停释放和转录终止时前RNA的加工过程来发挥作用。而且，受压力细胞的子代细胞或能加速质控基因的热诱导过程。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Anniina Vihervaara，Dig Bijay Mahat，Samu V.Himanen, et al. Stress-induced transcriptional memory accelerates promoter-proximal pause release and decelerates termination over mitotic divisions, Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.03.007