实验性药物ETC-159或能通过阻断关键的DNA修复机制来预防某些肿瘤对疗法产生耐受性！

2021年3月26日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇发表在国际杂志EMBO Molecular Medicine上题为“WNT inhibition creates a BRCA-like state in Wnt-addicted cancer”的研究报告中，来自杜克-新加坡国立大学等机构的科学家们通过研究发现，名为ETC-159的抗癌药物或能通过阻断一种关键的DNA修复机制来预防某些肿瘤对疗法产生耐受性；ETC-159是一种目前正处于结直肠癌和妇科癌症早期临床试验阶段的抗癌药物。

在许多用于治疗癌症的疗法中，聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制剂能够抑制癌细胞自然修复DNA损伤，包括DNA中不想要或者有害的断裂，当积累过多的断裂时，细胞就会死亡。研究者Babita Madan教授表示，一些癌症拥有过度的Wnt信号通路，这或许就会使其对这类DNA损伤具有一定的抵抗力；而理解这种通路驱动癌细胞对当前疗法产生耐药性的分子机制或有望帮助研究人员开发新型抗癌疗法。

正常情况下，Wnt信号蛋白能与细胞受体相互作用来激活名为β-连环蛋白(β-catenin)的蛋白转位到细胞核中，在细胞核中就能调节多种基因的激活。研究人员发现，当Wnt信号将β-连环蛋白送入细胞核时，其就会激活一个DNA断裂修复基因家族的表达；因此，携带过量Wnt信号的癌症，比如结直肠癌就会增强修复DNA断裂的能力，从而躲避PARP抑制剂所产生的效应。

研究人员指出，利用一种名为ETC-159的药物来阻断Wnt信号通路或能逆转多种癌细胞系对PAPR的耐受性。ETC-159能够抑制名为Porcn酶(豪猪酶，porcupine enzyme)的酶类，从而就会阻止Wnt蛋白的分泌；ETC-159药物目前正在一项临床试验中进行测试，以用于携带过度活性的Wnt信号的癌症以及其它相应的适应症的治疗。临床前研究分析结果表明，治疗剂量的ETC-159似乎能被肠道肠道很好地耐受，而并不会引发毒性，这意味着，当低剂量的ETC-159与PARP抑制剂一起使用时就能预防癌症对PARP抑制剂产生一定的耐受性，同时还会“放过”肠道干细胞，这或许就为治疗携带过度活性Wnt信号的癌症提供了进一步的选择。

图片来源：Duke-NUS Medical School

基于本文研究结果，研究人员还发现，同样的DNA修复信号或能帮助预防位于肠道上皮中干细胞突变的发生，这就进一步证实了正常Wnt信号对于干细胞维持的重要性。ETC-159药物时由杜克-新加坡国立大学和新加坡国家实验药物研发中心联合开发，Wnt信号通路抑制剂是一种新型的候选小分子药物，其能靶向治疗一系列癌症；目前其正在进行临床试验来证明是否能用于治疗一系列结直肠癌和妇科癌症。

最后研究者May Ann Lee表示，这些研究结果或能帮助我们理解Wnt信号增强干细胞和癌细胞中DNA修复的机制，从而维持其细胞中基因组的完整性；相反，阻断Wnt信号的干预措施或会诱发某些癌症对放射或其它DNA损伤制剂变得更加敏感。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Amanpreet Kaur，Jun Yi Stanley Lim，Sugunavathi Sepramaniam, et al. WNT inhibition creates a BRCA-like state in Wnt-addicted cancer. EMBO Molecular Medicine. 2020. DOI: 10.15252/emmm.202013349

【2】Double trouble for drug-resistant cancers

by Zehan Yu, Duke-NUS Medical School