NatCommun：膜型基质金属蛋白酶1或能促进LDL受体脱落并加速动脉粥样硬化的发生

2021年4月10日 讯 /生物谷BIOON/ --动脉粥样硬化性心血管疾病是西方社会人群发病和死亡的主要原因之一，血浆中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平与机体患动脉粥样硬化的风险呈正相关关系，LDL受体（LDLR）能介导LDL的摄取且在清除血浆中LDL-C上扮演着关键角色。当结合LDL后，LDLR能通过网格蛋白小窝（clathrin-coated pits）进行内化，并输送到核内体中，在核内体中LDL会从受体中被释放并运输到溶酶体中进行降解，LDLR随后会被回收到细胞表面，LDLR的突变会导致家族性高胆固醇症发生，从而增加机体患动脉粥样硬化和冠心病的风险。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22167-3

血浆中的LDL主要会被LDLR清除，而LDLR会被蛋白水解从而释放出可溶性的胞外域（sLDLR，soluble ectodomain）至细胞外环境中，然而目前研究人员并不清楚负责LDLR分裂的蛋白酶，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Membrane type 1 matrix metalloproteinase promotes LDL receptor shedding and accelerates the development of atherosclerosis”的研究报告中，来自阿尔伯塔大学等机构的科学家们通过研究揭开了控制机体的胆固醇的水平与心脏病发病风险之间的关联。

研究者表示，膜型基质金属蛋白酶1 (MT1-MMP，membrane type 1-matrix metalloproteinase)能与LDLR共免疫沉淀以及共定位作用，并能促进LDLR的裂解；在缺乏肝MT1-MMP的小鼠中，血浆中的sLDLR和胆固醇水平会发生降低，而肝脏中LDLR的水平则会增加。当MT1-MMP过度表达时，研究人员观察到了相反的效果；在apoE被敲除的小鼠机体中，MT1-MMP的过度表达会明显增加机体发生动脉粥样硬化病变的风险，而敲低MT1-MMP则会显著减少主动脉中胆固醇酯的积累。此外，研究人员还发现，在小鼠和人类血浆中，sLDLR与包含apoB和apoE的脂蛋白有一定关联，在机体中血浆LDL胆固醇水平较高的个体中，其血浆中sLDLR的水平也会显著增加。

MT1-MMP介导LDLR的裂解。

图片来源：Alabi, A., et al. Nat Commun 12, 1889 (2021). doi：10.1038/s41467-021-22167-3

研究人员发现，MT1-MMP能帮助调节LDLR的表达，并能促进LDLR胞外域的分裂，且在体内试验中促进LDLR的分裂，进而加速机体动脉粥样硬化的发生。MT1-MMP能通过裂解细胞外基质组分及多种非胞外基质底物的方式在组织重塑过程中发挥着重要作用；然而，相比其在胶原溶解过程中扮演的关键角色，目前研究人员并不清楚MT1-MMP在扮演非胞外基质靶点以及其相关的生理学作用；最近研究人员发现，在乳腺癌MCF7细胞核血管平滑肌细胞和软骨中，MT1-MMP或能脱落LRP1；然而，基于本文研究，研究人员在培养的肝脏细胞和小鼠肝脏中并未发现MT1-MMP对LRP1（LDLR相关蛋白1）表达的影响效应，而有研究报告指出，MT1-MMP或能有效介导LRP1在成纤维细胞型中的脱落（并非在HT1080上皮样变异细胞中），因此，MT1-MMP似乎能以一种细胞类型依赖性的模式来分裂LRP-1。

MT1-MMP介导LDLR的裂解。

图片来源：Alabi, A., et al. Nat Commun 12, 1889 (2021). doi：10.1038/s41467-021-22167-3

有研究表明，MT1-MMP在多种癌症类型中都处于高表达状态，并且能够促进癌症的转移和血管生成；此外，MT1-MMP还在人类动脉粥样硬化斑块中表达，并能通过增强胶原的降解来促进斑块的破裂，进一步研究后，研究者发现，MT1-MMP的过度表达会增加机体动脉粥样硬化的发病风险，而敲低MT1-MMP会减少apoE？/？小鼠机体主动脉中胆固醇酯的积累。综上，本文研究结果表明，MT1-MMP或能作为心血管疾病和癌症发生的共同风险因素，因此对MT1-MMP的抑制或能作为一种潜在非常有价值的靶点，因为其能增加肝脏中LDLR的水平，并减少循环LDL-C的水平，增加动脉粥样硬化斑块的稳定性，以及降低癌症转移和侵袭性的风险。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Alabi, A., Xia, XD., Gu, HM. et al. Membrane type 1 matrix metalloproteinase promotes LDL receptor shedding and accelerates the development of atherosclerosis. Nat Commun 12, 1889 (2021). doi：10.1038/s41467-021-22167-3